Interpretación de la variabilidad de exposición interindividual a través de la reflexión del algoritmo de edad biológica en modelo toxicocinético fisiológicamente basado: Aplicación a la evaluación del riesgo humano de ftalato de diisobutilo.

Los cambios relacionados con la edad y la variabilidad interindividual en el grado de exposición a sustancias peligrosas en el ambiente son factores pertinentes a considerar en la evaluación del riesgo humano. Las evaluaciones de riesgo existentes se mantienen en un enfoque único para todos, frecuentemente sin la debida consideración de factores de variabilidad toxicocinética interindividual, como la edad. El propósito de este estudio fue avanzar desde la evaluación del riesgo existente de sustancias peligrosas basada en toxicocinética hacia una evaluación precisa del riesgo humano, considerando adicionalmente los efectos de las fluctuaciones fisiológicas y metabólicas y la variabilidad interindividual en la edad. Los cambios fisiológicos y metabólicos cualitativos asociados a la edad en humanos, obtenidos mediante un metanálisis, fueron modelados cuantitativamente para producir el algoritmo final de edad biológica (BAA). Los BAAs desarrollados (para hombres) fueron extendidos y aplicados al modelo toxicocinético basado en fisiología (PBTK) enfocado en toxicidad reproductiva testicular reportado de di-isobutil-ftalato (DiBP)-mono-isobutil-ftalato (MiBP) en hombres. El modelo PBTK avanzado combinado con el BAA fue aplicado a la evaluación del riesgo humano basada en datos de biomonitoreo de MiBP. Como resultado, los valores de exposición externa especializados de DiBP para cada edad pudieron ser estimados. Adicionalmente, mediante la aplicación de simulación de Monte Carlo, la distribución de la diversidad de exposición interna entre individuos según la misma dosis de exposición externa pudo ser estimada. Las contribuciones de los factores fisiológicos y metabólicos a los cambios toxicocinéticos dependientes de la edad fueron aproximadamente 93,41-99,99 y 0,01-6,59%, respectivamente. Además, la contribución relativa de los factores metabólicos fue mayor en lactantes y continuó disminuyendo conforme la edad aumentó (hasta aproximadamente los 30 años). Este estudio proporciona una plataforma paso a paso que puede ser ampliamente aplicada para superar las limitaciones de los modelos toxicocinéticos existentes que aún requieren explicaciones de variabilidad farmacocinética interindividual. Esto será importante para la racionalización y explicación de la variabilidad interindividual en la farmacocinética de muchas sustancias.