Inter-individuele blootstellingsvariabiliteitsinterpretatie door weerspiegeling van biologisch leeftijdsalgoritme in fysiologisch gebaseerd toxicokinetisch model: toepassing op menselijke risicobeoordeling van di-isobutyl-ftalaat.

Leeftijdgerelateerde veranderingen en inter-individuele variabiliteit in de mate van blootstelling aan schadelijke stoffen in het milieu zijn relevante factoren die in aanmerking moeten worden genomen bij risicobeoordeling voor mensen. Bestaande risicobeoordeling hanteert vaak een standaardaanpak zonder voldoende aandacht voor inter-individuele toxicokinetische variabiliteitsfactoren, zoals leeftijd. Het doel van deze studie was om voort te bouwen op de bestaande risicobeoordeling van schadelijke stoffen op basis van toxicokinetiek naar een nauwkeurige risicobeoordeling voor mensen, met bijkomend inachtneming van de effecten van fysiologische en metabole fluctuaties en inter-individuele variabiliteit naar leeftijd. Kwalitatieve leeftijdsgerelateerde fysiologische en metabole veranderingen bij mensen, verkregen door middel van een meta-analyse, werden kwantitatief gemodelleerd om het uiteindelijke biologische leeftijdsalgoritme (BAA) op te stellen. De ontwikkelde BAA's (voor mannen) werden uitgebreid en toegepast op het gerapporteerde testiculaire reproductieve toxiciteitsgerichte di-isobutylftalaatmodel (DiBP)-mono-isobutylftalaatmodel (MiBP) op basis van fysiologische toxicokinetiek (PBTK) bij mannen. Het geavanceerde PBTK-model gecombineerd met de BAA werd toegepast op de risicobeoordeling voor mensen op basis van MiBP-biobewakingsgegevens. Als resultaat konden de gespecialiseerde externe blootstellingswaarden voor DiBP voor elke leeftijd worden geschat. Bovendien konden door toepassing van de Monte Carlo-simulatie de verdeling van interne blootstellingsdiversiteit tussen individuen volgens dezelfde externe blootststellingsdosis worden geschat. De bijdragen van fysiologische en metabole factoren aan de leeftijdsafhankelijke toxicokinetische veranderingen waren respectievelijk ongeveer 93,41-99,99 en 0,01-6,59%. Daarnaast was de relatieve bijdrage van metabole factoren belangrijk bij zuigelingen en bleef deze afnemen naarmate de leeftijd toenam (tot ongeveer 30 jaar). Deze studie biedt een stapsgewijs platform dat breed kan worden toegepast om de beperkingen van bestaande toxicokinetische modellen die nog steeds verklaringen van inter-individuele farmacokinetische variabiliteit vereisen, te overwinnen. Dit zal belangrijk zijn voor de rationalisering en verklaring van inter-individuele variabiliteit in de farmacokinetiek van veel stoffen.