Eine Phase-I- und pharmakokinetische Studie des selektiven, nicht-peptidischen Inhibitors der Matrixmetalloproteinase BAY 12-9566 in Kombination mit Etoposid und Carboplatin.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind zinkabhängige Endopeptidasen, die die extrazelluläre Matrix während der Prozesse der Invasion, Metastasierung und Angiogenese abbauen. BAY 12-9566 (BAY) ist ein selektiver, nicht-peptidischer Biphenyl-Inhibitor von MMPs mit nanomolarer Inhibitionsaktivität gegen MMP-2, -3 und -9 sowie anti-invasiver, anti-metastatischer und anti-angiogener Aktivität in einer Vielzahl von Tumormodellen. Diese Phase-I-Studie mit oralem BAY wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Pharmakokinetik von BAY zu bewerten, wenn es in Kombination mit Etoposid (VP-16) oder in Kombination mit VP-16 und Carboplatin (CBDCA) bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs verabreicht wird. Die erste Patientengruppe (n=8) erhielt einen Zyklus VP-16, 60 mg/m, gefolgt 1 Woche später durch eine feste tägliche orale Dosis von BAY, 800 mg zweimal täglich, zu dem drei potenzielle mögliche Dosen von VP-16 (niedrige Dosis: 60 mg/m; mittlere Dosis: 90 mg/m; hohe Dosis: 120 mg/m) alle 3 Wochen nach Verträglichkeit hinzugefügt wurden. Die zweite Gruppe (n=5) erhielt VP-16 (120 mg/m) und CBDCA (AUC=5), gefolgt 1 Woche später durch eine feste tägliche orale Dosis von BAY (800 mg) zweimal täglich, zu der VP-16 (120 mg/m) und CBDCA (AUC=5) hinzugefügt wurden. Dosislimitierende Toxizität (DLT) war definiert als Toxizität Grad 3 oder höher. Die maximal verträgliche Dosis wurde erklärt, wenn zwei oder mehr Patienten DLT erfuhren. Ein Leistungsstatus von 0-2 und akzeptable Organfunktion waren Voraussetzungen für die Teilnahmeberechtigung. Plasmakonzentrationen von BAY und VP-16 wurden gemessen, um pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen. Acht berechtigte Patienten mit verschiedenen Tumortypen (Medianalter 64 Jahre, Spanne 44-76) wurden in die erste Gruppe aufgenommen, von denen sechs alle drei Stufen von VP-16 abschlossen. Progressive Erkrankung trat bei fünf der acht Patienten auf; drei Patienten setzten die Studie mit Behandlung fort. Medikamentenspiegel- und Pharmakokinetik-Analyse von BAY und VP-16 wurden ebenfalls bestimmt. Die Kombination von BAY und VP-16 war in der ersten Gruppe verträglich und ermöglichte die Aufnahme der zweiten Gruppe. In der zweiten Gruppe (n=5) war die Kombination von BAY, VP-16 und CBDCA bei den verwendeten Dosen aufgrund übermäßiger hämatologischer Toxizität bei den ersten fünf aufgenommenen Patienten nicht zu ertragen. Pharmakokinetik- und Toxizitätsanalyse wurden für diese Patientengruppe durchgeführt. Nur Stufe 1 der Behandlung wurde für Gruppe II abgeschlossen. An diesem Punkt wurde die Studie aufgrund von Toxizität und der Ergebnisse einer Zwischenanalyse beendet, die keine ausreichende klinische Aktivität dieser Substanz in anderen klinischen Studien nachgewiesen hat. Wir schlussfolgern, dass die Kombination von BAY und VP-16 gut vertragen wurde. Die Kombination von BAY, VP-16 und CBDCA führt jedoch zu signifikanter hämatologischer Toxizität. Die Ergebnisse dieser Studie können dabei helfen, weitere Studien mit anderen MMP-Inhibitoren zu lenken.