Une étude de phase I et pharmacocinétique de l'inhibiteur sélectif et non-peptidique de la métalloprotéinase BAY 12-9566 en association avec l'étoposide et le carboplatine.

Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont des endopeptidases dépendantes du zinc qui dégradent la matrice extracellulaire au cours des processus d'invasion, de métastase et d'angiogenèse. BAY 12-9566 (BAY) est un inhibiteur sélectif non-peptidique de type biphényle des MMP, présentant une activité inhibitrice nanomolaire contre les MMP-2, -3 et -9, et une activité anti-invasive, anti-métastatique et anti-angiogenèse dans diverses modèles tumorales. Cette étude de phase I du BAY par voie orale a été menée pour évaluer la sécurité et la pharmacocinétique du BAY lorsqu'il est administré en association avec l'étoposide (VP-16) ou en association avec le VP-16 et le carboplatine (CBDCA) chez des sujets atteints d'un cancer avancé. La première cohorte de patients (n=8) a reçu un cycle de VP-16, 60 mg/m², suivi une semaine plus tard par une dose orale quotidienne fixe de BAY, 800 mg b.i.d., à laquelle trois doses potentielles possibles de VP-16 (dose faible : 60 mg/m² ; dose intermédiaire : 90 mg/m² ; dose élevée : 120 mg/m²) ont été ajoutées toutes les 3 semaines selon la tolérance. La deuxième cohorte (n=5) a reçu du VP-16 (120 mg/m²) et du CBDCA (ASC=5) suivi une semaine plus tard par une dose orale quotidienne fixe de BAY (800 mg) b.i.d., à laquelle du VP-16 (120 mg/m²) et du CBDCA (ASC=5) ont été ajoutés. La toxicité dose-limitante (TDL) a été définie comme une toxicité de grade 3 ou supérieur. La dose maximale tolérée a été déclarée si deux patients ou plus ont présenté une TDL. Un statut de performance de 0-2 et une fonction organique acceptable ont été requis pour l'éligibilité. Les concentrations plasmatiques de BAY et de VP-16 ont été mesurées pour étudier les interactions pharmacocinétiques. Huit patients éligibles présentant diverses types de tumeurs (âge médian 64 ans, intervalle 44-76) ont été inclus dans la première cohorte, dont six ont complété les trois niveaux de VP-16. Une maladie progressive s'est produite chez cinq des huit patients ; trois patients ont continué l'étude avec le traitement. L'analyse du niveau de médicament et de la pharmacocinétique du BAY et du VP-16 a également été déterminée. La combinaison de BAY et de VP-16 a été bien tolérée dans la première cohorte, permettant l'inclusion de la deuxième cohorte. Dans la deuxième cohorte (n=5), la combinaison de BAY, VP-16 et CBDCA a été intolérable aux doses utilisées en raison d'une toxicité hématologique excessive chez les cinq premiers patients inclus. Une analyse de la pharmacocinétique et de la toxicité a été effectuée pour ce groupe de patients. Seul le Niveau 1 du traitement a été complété pour la Cohorte II. À ce moment, l'étude a été interrompue en raison de la toxicité et des résultats d'une analyse intermédiaire qui n'a pas démontré une activité clinique suffisante de ce composé dans d'autres essais cliniques. Nous concluons que la combinaison de BAY et de VP-16 a été bien tolérée. Cependant, la combinaison de BAY, VP-16 et CBDCA produit une toxicité hématologique significative. Les résultats de cette étude peuvent aider à orienter des études supplémentaires avec d'autres inhibiteurs des MMP.