Een fase I en farmacokinetisch onderzoek van de selectieve, niet-peptidische remmer van matrixmetalloproteinase BAY 12-9566 in combinatie met etoposide en carboplatin.

Matrix metalloproteinasen (MMP's) zijn zinkafhankelijke endopeptidases die de extracellulaire matrix afbreken tijdens processen van invasie, metastase en angiogenese. BAY 12-9566 (BAY) is een selectieve, niet-peptidische bifenil-remmer van MMP's, met nanomolair remmend vermogen tegen MMP-2, -3 en -9, en anti-invasieve, anti-metastatische en anti-angiogenetische activiteit in verschillende tumormodellen. Deze fase I-studie met oraal BAY werd uitgevoerd om de veiligheid en farmacokinetiek van BAY te evalueren bij toediening in combinatie met etoposide (VP-16) of in combinatie met VP-16 en carboplatine (CBDCA) bij patiënten met gevorderde kanker. Het eerste cohort van patiënten (n=8) ontving een cyclus VP-16, 60 mg/m², gevolgd 1 week later door een vaste dagelijkse orale dosis BAY, 800 mg twee keer daags, waaraan drie mogelijke dosis-niveaus van VP-16 (lage dosis: 60 mg/m²; middeldosis: 90 mg/m²; hoge dosis: 120 mg/m²) om de drie weken werden toegevoegd, zover tolererend. Het tweede cohort (n=5) ontving VP-16 (120 mg/m²) en CBDCA (AUC=5) gevolgd 1 week later door een vaste dagelijkse orale dosis BAY (800 mg) twee keer daags, waaraan VP-16 (120 mg/m²) en CBDCA (AUC=5) werden toegevoegd. Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) werd gedefinieerd als toxiciteit graad 3 of hoger. Maximaal verdragen dosis werd verklaard indien twee of meer patiënten DLT ervaarden. Een performance status van 0-2 en aanvaardbare organfunctie waren vereist voor geschiktheid. Plasmaconcentraties van BAY en VP-16 werden gemeten om farmacokinetische interacties te onderzoeken. Acht geschikt verklaarde patiënten met verschillende tumortypen (mediaanleeftijd 64 jaar, bereik 44-76) werden ingeschreven in het eerste cohort, waarvan zes alle drie niveaus van VP-16 voltooid hebben. Progressive ziekte trad op bij vijf van de acht patiënten; drie patiënten vervolgden de studie met behandeling. Medicijngehalte en farmacokinetische analyse van BAY en VP-16 werden eveneens bepaald. De combinatie van BAY en VP-16 was tolererend in het eerste cohort, wat inschrijving van het tweede cohort mogelijk maakte. In het tweede cohort (n=5) was de combinatie van BAY, VP-16 en CBDCA niet tolererend bij de gebruikte dosis vanwege buitensporige hematologische toxiciteit bij de eerste vijf ingeschreven patiënten. Farmacokinetische en toxiciteitsanalyse werd voor deze groep patiënten uitgevoerd. Alleen niveau 1 van behandeling werd voltooid voor cohort II. Op dit moment werd de studie stopgezet vanwege toxiciteit en de resultaten van een tussentijdse analyse die geen voldoende klinische activiteit van deze stof in andere klinische onderzoeken aantoonde. Wij concluderen dat de combinatie van BAY en VP-16 goed werd tolererend. De combinatie van BAY, VP-16 en CBDCA veroorzaakt echter aanzienlijke hematologische toxiciteit. Bevindingen uit deze studie kunnen helpen om verder onderzoek met andere MMP-remmers te sturen.