Uno studio di fase I e farmacocinetico dell'inibitore selettivo non-peptidico della metalloproteasi BAY 12-9566 in combinazione con etopside e carboplatino.

Le metallo proteinasi di matrice (MMP) sono endopeptidasi dipendenti dallo zinco che degradano la matrice extracellulare durante i processi di invasione, metastasi e angiogenesi. BAY 12-9566 (BAY) è un inibitore selettivo non peptidico bifenilico delle MMP, con attività inibitoria nanomolare contro MMP-2, -3 e -9, e attività anti-invasiva, anti-metastatica e anti-angiogenica in una varietà di modelli tumorali. Questo studio di fase I di BAY orale è stato condotto per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di BAY quando somministrato in combinazione con etopside (VP-16) o in combinazione con VP-16 e carboplatino (CBDCA) in soggetti con cancro avanzato. La prima coorte di pazienti (n=8) ha ricevuto un ciclo di VP-16, 60 mg/m, seguito 1 settimana dopo da una dose orale giornaliera fissa di BAY, 800 mg b.i.d., a cui sono state aggiunte tre possibili dosi potenziali di VP-16 (dose bassa: 60 mg/m; dose media: 90 mg/m; dose alta: 120 mg/m) ogni 3 settimane secondo la tolleranza. La seconda coorte (n=5) ha ricevuto VP-16 (120 mg/m) e CBDCA (AUC=5) seguito 1 settimana dopo da una dose orale giornaliera fissa di BAY (800 mg) b.i.d., a cui sono stati aggiunti VP-16 (120 mg/m) e CBDCA (AUC=5). La tossicità limitante la dose (DLT) è stata definita come tossicità di grado 3 o superiore. La dose massima tollerata è stata dichiarata se due o più pazienti hanno sperimentato DLT. Uno status di performance di 0-2 e una funzione organica accettabile erano richiesti per l'eleggibilità. Le concentrazioni plasmatiche di BAY e VP-16 sono state misurate per investigare le interazioni farmacocenetiche. Otto pazienti idonei con una varietà di tipi tumorali (età mediana 64 anni, intervallo 44-76) sono stati arruolati nella prima coorte, sei dei quali hanno completato tutti e tre i livelli di VP-16. La malattia progressiva si è verificata in cinque degli otto pazienti; tre pazienti hanno continuato lo studio con il trattamento. L'analisi del livello del farmaco e della farmacocinetica di BAY e VP-16 è stata anche determinata. La combinazione di BAY e VP-16 è stata ben tollerata nella prima coorte, permettendo l'arruolamento della seconda coorte. Nella seconda coorte (n=5), la combinazione di BAY, VP-16 e CBDCA è risultata intollerabile alle dosi utilizzate a causa di una tossicità ematologica eccessiva nei primi cinque pazienti arruolati. L'analisi della farmacocinetica e della tossicità è stata eseguita per questo gruppo di pazienti. Solo il Livello 1 del trattamento è stato completato per la Coorte II. A questo punto lo studio è stato interrotto a causa della tossicità e dei risultati di un'analisi intermedia che non ha dimostrato una sufficiente attività clinica di questo composto in altri studi clinici. Concludiamo che la combinazione di BAY e VP-16 è stata ben tollerata. Tuttavia, la combinazione di BAY, VP-16 e CBDCA produce una significativa tossicità ematologica. I risultati di questo studio possono aiutare a indirizzare ulteriori studi con altri inibitori delle MMP.