Un estudio de fase I y farmacocinética del inhibidor selectivo no peptídico de metaloproteinasas de matriz BAY 12-9566 en combinación con etopósido y carboplatino.

Las metaloproteasas de matriz (MMP) son endopeptidasas dependientes de zinc que degradan la matriz extracelular durante los procesos de invasión, metástasis y angiogénesis. BAY 12-9566 (BAY) es un inhibidor bifenilo selectivo, no peptídico de las MMP, con actividad inhibitoria nanomolar contra MMP-2, -3 y -9, y actividad anti-invasiva, anti-metastásica y anti-angiogénica en una variedad de modelos tumorales. Este estudio de fase I de BAY oral se realizó para evaluar la seguridad y farmacocinética de BAY cuando se administra en combinación con etopósido (VP-16) o en combinación con VP-16 y carboplatino (CBDCA) en sujetos con cáncer avanzado. La primera cohorte de pacientes (n=8) recibió un ciclo de VP-16, 60 mg/m, seguido 1 semana después por una dosis oral diaria fija de BAY, 800 mg dos veces al día, a la que se añadieron tres posibles dosis de VP-16 (dosis baja: 60 mg/m; dosis media: 90 mg/m; dosis alta: 120 mg/m) cada 3 semanas según se toleraba. La segunda cohorte (n=5) recibió VP-16 (120 mg/m) y CBDCA (AUC=5) seguido 1 semana después por una dosis oral diaria fija de BAY (800 mg) dos veces al día, a la que se añadieron VP-16 (120 mg/m) y CBDCA (AUC=5). La toxicidad limitante de dosis (DLT) se definió como toxicidad de grado 3 o superior. Se declaró la dosis máxima tolerada si dos o más pacientes experimentaban DLT. Se requería un estado de desempeño de 0-2 y función orgánica aceptable para la elegibilidad. Se midieron las concentraciones plasmáticas de BAY y VP-16 para investigar interacciones farmacocinéticas. Ocho pacientes elegibles con una variedad de tipos tumorales (edad mediana 64 años, rango 44-76) fueron incluidos en la primera cohorte, seis de los cuales completaron los tres niveles de VP-16. Enfermedad progresiva ocurrió en cinco de los ocho pacientes; tres pacientes continuaron en el estudio con tratamiento. Se determinaron también el análisis del nivel de fármaco y farmacocinética de BAY y VP-16. La combinación de BAY y VP-16 fue tolerable en la primera cohorte, permitiendo la inclusión de la segunda cohorte. En la segunda cohorte (n=5), la combinación de BAY, VP-16 y CBDCA fue intolerable a las dosis utilizadas debido a toxicidad hematológica excesiva en los primeros cinco pacientes incluidos. Se realizó análisis farmacocinético y de toxicidad para este grupo de pacientes. Solo se completó el Nivel 1 de tratamiento para la Cohorte II. En este punto, el estudio se detuvo debido a toxicidad y a los resultados de un análisis interino que no demostró suficiente actividad clínica de este compuesto en otros ensayos clínicos. Concluimos que la combinación de BAY y VP-16 fue bien tolerada. Sin embargo, la combinación de BAY, VP-16 y CBDCA produce toxicidad hematológica significativa. Los hallazgos de este estudio pueden ayudar a dirigir estudios adicionales con otros inhibidores de MMP.