Eine integrierte Analyse der Lebersicherheitsdaten aus klinischen Studien mit Orlistat.

ZIEL: Orlistat ist ein orales Magen-Darm-Lipase-Inhibitor und ist für die Behandlung von Adipositas in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät indiziert. Nach der Vermarktung eingegangene Berichte über unerwünschte Reaktionen deuteten auf mögliche arzneimittelinduzierte Leberverletzungen hin, was zu Änderungen der Produktinformationen führte. Das Entwicklungsprogramm von Orlistat mit über 30.000 Patienten deutete nicht auf ein Lebersicherheitsproblem hin. METHODEN: Wir analysierten Leberfunktionstestdaten aus randomisierten klinischen Studien von Orlistat mit i) Meta-Analyse veröffentlichter Sicherheitsdaten von Studien, ii) Zeit-bis-Ereignis-Analyse für einzelne Patienten und iii) einer neuartigen und empfindlicheren Methode, die aus der Bewertung der U.S. Food and Drug Administration (FDA) der arzneimittelinduzierten schweren Hepatotoxizität (eDISH)-Technik abgeleitet wurde. Über 10.000 Probanden waren eingeschlossen. ERGEBNISSE: Das kombinierte Odds-Ratio aus einer einfachen Summary-Level-Fixed-Effects-Meta-Analyse von behandlungsemergenten Abnormitäten in Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) (definiert als größer als die obere Normalgrenze für 2 aufeinanderfolgende Messungen) betrug 1,09 (95% KI 0,93–1,28) und bei Gesamtbilirubin 1,24 (95% KI 1,03–1,49). Ein Teil des kleinen scheinbaren Effekts war auf eine längere Exposition gegenüber Orlistat als gegenüber Placebo zurückzuführen, im Durchschnitt. Eine Anzeige auf Patientenebene, bereinigt um Regression zum Mittelwert, und Kaplan-Meier-Analyse von Veränderungen in ALT und Bilirubin unter Berücksichtigung unterschiedlicher Expositionen zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen Orlistat und Placebo. Dies zeigt, dass es kein Signal für Leberschäden in klinischen Studien mit Orlistat gibt. SCHLUSSFOLGERUNG: Obwohl eine idiosynkratische Leberverletzung nach Exposition gegenüber Orlistat nicht ausgeschlossen werden kann, ist sie wahrscheinlich äußerst selten.