An integrated analysis of liver safety data from orlistat clinical trials.

OBJECTIF : L'orlistat est un inhibiteur de la lipase gastro-intestinale orale et est indiqué pour le traitement de l'obésité en association avec un régime hypocalorique. Les rapports post-commercialisation d'effets indésirables ont révélé des indices d'une possible lésion hépatique induite par le médicament, ce qui a entraîné des modifications aux informations sur le produit. Le programme de développement d'orlistat, impliquant plus de 30 000 patients, n'a pas indiqué de problème de sécurité hépatique. MÉTHODES : Nous avons analysé les données des tests de la fonction hépatique à partir d'essais cliniques randomisés d'orlistat, en utilisant i) une méta-analyse des données de sécurité des études publiées, ii) une analyse du délai jusqu'à l'événement pour les patients individuels, et iii) une méthode nouvelle et plus sensible dérivée de la technique d'évaluation de l'hépatotoxicité grave induite par le médicament (eDISH) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Plus de 10 000 sujets ont été inclus. RÉSULTATS : L'odds ratio combiné d'une simple méta-analyse à effets fixes au niveau du résumé des anomalies des alanine aminotransférases sériques (ALT) émergentes au traitement (définies comme supérieures au seuil supérieur de la normale pour 2 mesures successives) était de 1,09 (IC 95 % 0,93-1,28), et pour la bilirubine totale 1,24 (IC 95 % 1,03-1,49). Une partie du petit effet apparent était due à une exposition plus longue à l'orlistat qu'au placebo, en moyenne. Un affichage au niveau du patient, ajusté pour la régression vers la moyenne, et une analyse de Kaplan-Meier des changements d'ALT et de bilirubine, tenant compte de l'exposition différente, n'a montré aucune différence significative entre l'orlistat et le placebo. Cela démontre qu'il n'y a pas de signal de lésion hépatique dans les études cliniques d'orlistat. CONCLUSION : Bien qu'une lésion hépatique idiosyncrasique suite à une exposition à l'orlistat ne puisse être exclue, elle est susceptible d'être extrêmement rare.