An integrated analysis of liver safety data from orlistat clinical trials.

DOEL: Orlistat is een orale gastrointestinale lipaseremmer en is geïndiceerd voor de behandeling van obesitas in combinatie met een hypocalorisch dieet. Meldingen na de marktintroductie van bijwerkingen wezen op mogelijke geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging, wat aanleiding gaf tot wijzigingen in de productinformatie. Het ontwikkelingsprogramma van orlistat, waarbij meer dan 30.000 patiënten betrokken waren, gaf geen aanwijzing voor een veiligheidsprobleem met de lever. METHODEN: We analyseerden leverfunction testgegevens uit gerandomiseerde klinische onderzoeken van orlistat, met behulp van i) meta-analyse van gepubliceerde onderzoeksveiligheidsgegevens, ii) tijd-tot-gebeurtenis-analyse voor individuele patiënten, en iii) een nieuwe en gevoeliger methode afgeleid van de eDISH-techniek (drug-induced serious hepatotoxicity) van de U.S. Food and Drug Administration (FDA). Meer dan 10.000 onderwerpen werden opgenomen. RESULTATEN: De gecombineerde odds ratio uit een eenvoudige samenvatting op stuurgroepeniveau vast-effecten meta-analyse van behandeling-opkomende afwijkingen in serum alaninaminotransferase (ALT) (gedefinieerd als groter dan de bovengrens van normaal voor 2 opeenvolgende metingen) was 1,09 (95% BI 0,93-1,28), en in totaal bilirubine 1,24 (95% BI 1,03-1,49). Een deel van het kleine schijnbare effect was te wijten aan langere blootstelling aan orlistat dan aan placebo, gemiddeld. Een weergave op patiëntniveau, gecorrigeerd voor regressie naar het gemiddelde, en Kaplan-Meier-analyse van veranderingen in ALT en bilirubine, rekening houdend met verschillende blootstelling, toonden geen significant verschil tussen orlistat en placebo. Dit toont aan dat er geen signaal is voor leverbeschadiging in klinische onderzoeken met orlistat. CONCLUSIE: Hoewel idiosyncratische leverbeschadiging na blootstelling aan orlistat niet kan worden uitgesloten, zal dit waarschijnlijk extreem zeldzaam voorkomen.