Pharmakotherapien für Schlafstörungen bei Demenz.

HINTERGRUND: Schlafstörungen, einschließlich verminderter nächtlicher Schlafdauer, Schlaffragmentierung, nächtlichem Umherwandern und Tagesschläfrigkeit sind häufige klinische Probleme bei Demenz und sind mit erheblicher Belastung der Pflegepersonen, erhöhten Gesundheitskosten und Institutionalisierung verbunden. Obwohl nicht-medikamentöse Interventionen als Erstlinienansatz zur Behandlung dieser Probleme empfohlen werden, wird häufig eine medikamentöse Behandlung angestrebt und eingesetzt. Es gibt jedoch erhebliche Unsicherheit über die Wirksamkeit und Nebenwirkungen der verschiedenen Schlafmittel in dieser klinisch gefährdeten Bevölkerungsgruppe. ZIELE: Bewertung der Auswirkungen, einschließlich häufiger Nebenwirkungen, einer medikamentösen Behandlung im Vergleich zu Placebo bei Schlafstörungen bei Menschen mit Demenz. SUCHMETHODEN: Wir durchsuchten ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), das spezialisierte Register der Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, am 19. Februar 2020 mit den Suchbegriffen: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity und sundowning. AUSWAHLKRITERIEN: Wir schlossen randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ein, die ein Medikament mit Placebo verglichen und deren primäres Ziel die Verbesserung des Schlafs bei Menschen mit Demenz mit identifizierten Schlafstörungen zu Studienbeginn war. DATENERFASSUNG UND ANALYSE: Zwei Reviewautoren extrahierten unabhängig voneinander Daten zum Studiendesign, Bias-Risiko und Ergebnisse. Wir verwendeten die mittlere Differenz (MD) oder das Risiko-Verhältnis (RR) mit 95%-Konfidenzintervallen (CI) als Maßstäbe für die Behandlungseffekte und synthetisierten die Ergebnisse, wo möglich, unter Verwendung eines Fixed-Effect-Modells. Wichtige Ergebnisse, die in unsere Zusammenfassungstabellen aufgenommen werden sollten, wurden mit Hilfe eines Panels von Pflegepersonen ausgewählt. Wir verwendeten GRADE-Methoden zur Bewertung der Gewissheit der Evidenz. HAUPTERGEBNISSE: Wir fanden neun geeignete RCTs, die untersuchten: Melatonin (5 Studien, n = 222, fünf Studien, aber nur zwei lieferten Daten zu unseren primären Schlafergebnissen, die sich für eine Metaanalyse eigneten), das sedierende Antidepressivum Trazodon (1 Studie, n = 30), den Melatoninrezeptoragonisten Rameleton (1 Studie, n = 74, keine Peer-Review-Publikation) und die Orexinantagonisten Suvorexant und Lemborexant (2 Studien, n = 323). Teilnehmer in der Trazodon-Studie und die meisten Teilnehmer in den Melatonin-Studien hatten moderate bis schwere Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit (AD); diejenigen in der Rameleton-Studie und den Orexinantagonist-Studien hatten leichte bis moderate AD. Teilnehmer hatten eine Vielzahl häufiger Schlafprobleme zu Studienbeginn. Primäre Schlafergebnisse wurden mittels Aktigraphie oder Polysomnographie gemessen. In einer Studie wurde die Melatoninbehandlung mit Lichttherapie kombiniert. Nur vier Studien bewerteten systematisch Nebenwirkungen. Insgesamt schätzten wir die Studien als geringes oder unklares Bias-Risiko ein. Wir fanden Evidenz niedriger Gewissheit dafür, dass Melatonindosen bis zu 10 mg über acht bis 10 Wochen wenig oder keinen Effekt auf ein größeres Schlafoutcome bei Menschen mit AD und Schlafstörungen haben können. Wir konnten Daten für zwei unserer primären Schlafergebnisse synthetisieren: gesamte nächtliche Schlafdauer (TNST) (MD 10,68 Minuten, 95% CI -16,22 bis 37,59; 2 Studien, n = 184) und das Verhältnis von Tages- zu Nachtschlaf (MD -0,13, 95% CI -0,29 bis 0,03; 2 Studien; n = 184). In Einzelstudien fanden wir keine Hinweise auf einen Effekt von Melatonin auf Schlafeffizienz, Zeit zum Einschlafen nach Schlafbeginn, Anzahl nächtlicher Wachphasen oder durchschnittliche Dauer von Schlafperioden. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Melatonin berichtet. Wir fanden Evidenz niedriger Gewissheit dafür, dass Trazodon 50 mg für zwei Wochen die TNST verbessern kann (MD 42,46 Minuten, 95% CI 0,9 bis 84,0; 1 Studie, n = 30) und die Schlafeffizienz (MD 8,53%, 95% CI 1,9 bis 15,1; 1 Studie, n = 30) bei Menschen mit moderate bis schwere AD verbessert. Der Effekt auf die Zeit, in der man nach dem Einschlafen wach liegt, war aufgrund sehr ernster Ungenauigkeit unsicher (MD -20,41 Minuten, 95% CI -60,4 bis 19,6; 1 Studie, n = 30). Es kann wenig oder keinen Effekt auf die Anzahl nächtlicher Wachphasen geben (MD -3,71, 95% CI -8,2 bis 0,8; 1 Studie, n = 30) oder Schlafzeit tagsüber (MD 5,12 Minuten, 95% CI -28,2 bis 38,4). Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Trazodon berichtet. Die kleine (n = 74) Phase-2-Studie, die Rameleton 8 mg untersuchte, wurde nur in zusammengefasster Form auf der Website des Sponsors berichtet. Wir schätzten die Gewissheit der Evidenz als niedrig ein. Es gab keine Hinweise auf einen wichtigen Effekt von Rameleton auf nächtliche Schlafoutcomes. Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Wir fanden Evidenz mittlerer Gewissheit dafür, dass ein Orexinantagonist, der über vier Wochen von Menschen mit leichte bis moderate AD eingenommen wird, wahrscheinlich die TNST erhöht (MD 28,2 Minuten, 95% CI 11,1 bis 45,3; 1 Studie, n = 274) und die Zeit, in der man nach dem Einschlafen wach liegt, verringert (MD -15,7 Minuten, 95% CI -28,1 bis -3,3: 1 Studie, n = 274), aber wenig oder keinen Effekt auf die Anzahl der Wachphasen hat (MD 0,0, 95% CI -0,5 bis 0,5; 1 Studie, n = 274). Es kann mit einer kleinen Verbesserung der Schlafeffizienz verbunden sein (MD 4,26%, 95% CI 1,26 bis 7,26; 2 Studien, n = 312), hat keinen klaren Effekt auf die Schlaflatenz (MD -12,1 Minuten, 95% CI -25,9 bis 1,7; 1 Studie, n = 274) und kann wenig oder keinen Effekt auf die durchschnittliche Dauer von Schlafperioden haben (MD -2,42 Minuten, 95% CI -5,53 bis 0,7; 1 Studie, n = 38). Unerwünschte Ereignisse waren wahrscheinlich nicht häufiger bei Teilnehmern, die Orexinantagonisten nahmen, als bei denen, die Placebo nahmen (RR 1,29, 95% CI 0,83 bis 1,99; 2 Studien, n = 323). SCHLUSSFOLGERUNGEN DER AUTOREN: Wir entdeckten einen deutlichen Mangel an Evidenz zur Anleitung von Entscheidungen über die medikamentöse Behandlung von Schlafproblemen bei Demenz. Insbesondere fanden wir keine RCTs für viele häufig verschriebene Medikamente, einschließlich Benzodiazepine und nicht-Benzodiazepine-Schlafmittel, obwohl erhebliche Unsicherheit über das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Risiken für diese gängigen Behandlungen besteht. Wir fanden keine Hinweise auf vorteilhafte Effekte von Melatonin (bis zu 10 mg) oder einem Melatoninrezeptoragonisten. Es gab Hinweise auf einige vorteilhafte Effekte auf Schlafoutcomes von Trazodon und Orexinantagonisten und keine Hinweise auf schädliche Effekte in diesen kleinen Studien, obwohl größere Studien in einer breiteren Palette von Teilnehmern erforderlich sind, um definitiver Schlussfolgerungen zu erreichen. Eine systematische Bewertung von Nebenwirkungen in zukünftigen Studien ist wesentlich.