Farmacoterapie per i disturbi del sonno nella demenza.

CONTESTO: I disturbi del sonno, inclusi la riduzione del tempo di sonno notturno, la frammentazione del sonno, il vagabondaggio notturno e la sonnolenza diurna sono problemi clinici comuni nella demenza e sono associati a notevole disagio per i caregivers, aumento dei costi sanitari e istituzionalizzazione. Sebbene gli interventi non farmacologici siano raccomandati come approccio di prima linea per gestire questi problemi, il trattamento farmacologico è spesso ricercato e utilizzato. Tuttavia, vi è una significativa incertezza sull'efficacia e gli effetti avversi dei vari farmaci ipnotici in questa popolazione clinicamente vulnerabile. OBIETTIVI: Valutare gli effetti, inclusi gli effetti avversi comuni, di qualsiasi trattamento farmacologico rispetto al placebo per i disturbi del sonno in persone con demenza. METODI DI RICERCA: Abbiamo cercato ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), il Registro Specializzato del Gruppo Cochrane per la Demenza e il Miglioramento Cognitivo, il 19 febbraio 2020, utilizzando i termini: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity, e sundowning. CRITERI DI SELEZIONE: Abbiamo incluso studi controllati randomizzati (RCT) che hanno confrontato un farmaco con placebo e che avevano l'obiettivo principale di migliorare il sonno in persone con demenza che presentavano un disturbo del sonno identificato al basale. RACCOLTA E ANALISI DEI DATI: Due autori della revisione hanno estratto indipendentemente i dati sulla progettazione dello studio, il rischio di bias e i risultati. Abbiamo utilizzato la differenza media (MD) o il rapporto di rischio (RR) con intervalli di confidenza al 95% (CI) come misure dell'effetto del trattamento e, dove possibile, abbiamo sintetizzato i risultati utilizzando un modello a effetti fissi. I risultati chiave da includere nelle nostre tabelle di sintesi sono stati scelti con l'aiuto di un panel di caregivers. Abbiamo utilizzato i metodi GRADE per valutare la certezza delle evidenze. RISULTATI PRINCIPALI: Abbiamo trovato nove RCT idonei che investigano: melatonina (5 studi, n = 222, cinque studi, ma solo due hanno fornito dati sui nostri risultati primari del sonno adatti per la meta-analisi), l'antidepressivo sedativo trazodone (1 studio, n = 30), l'agonista dei recettori della melatonina ramelteon (1 studio, n = 74, nessuna pubblicazione peer-reviewed), e gli antagonisti dell'orexina suvorexant e lemborexant (2 studi, n = 323). I partecipanti allo studio sul trazodone e la maggior parte dei partecipanti agli studi sulla melatonina avevano demenza da moderata a grave dovuta al morbo di Alzheimer (AD); quelli negli studi su ramelteon e negli studi su antagonisti dell'orexina avevano AD da lieve a moderata. I partecipanti presentavano una varietà di problemi di sonno comuni al basale. I risultati primari del sonno sono stati misurati utilizzando l'actigrafia o la polisonnografia. In uno studio, il trattamento con melatonina è stato combinato con la fototerapia. Solo quattro studi hanno valutato sistematicamente gli effetti avversi. Nel complesso, abbiamo considerato gli studi a basso o rischio di bias incerto. Abbiamo trovato evidenza di bassa certezza che dosi di melatonina fino a 10 mg possono avere poco o nessun effetto su qualsiasi risultato del sonno importante nel corso di otto-dieci settimane in persone con AD e disturbi del sonno. Abbiamo potuto sintetizzare i dati per due dei nostri risultati primari del sonno: tempo totale di sonno notturno (TNST) (MD 10,68 minuti, 95% CI -16,22 a 37,59; 2 studi, n = 184), e il rapporto tra sonno diurno e notturno (MD -0,13, 95% CI -0,29 a 0,03; 2 studi; n = 184). Da singoli studi, non abbiamo trovato prove di un effetto della melatonina sull'efficienza del sonno, il tempo sveglio dopo l'inizio del sonno, il numero di risvegli notturni, o la durata media dei periodi di sonno. Non sono stati segnalati effetti avversi gravi della melatonina. Abbiamo trovato evidenza di bassa certezza che il trazodone 50 mg per due settimane può migliorare il TNST (MD 42,46 minuti, 95% CI 0,9 a 84,0; 1 studio, n = 30), e l'efficienza del sonno (MD 8,53%, 95% CI 1,9 a 15,1; 1 studio, n = 30) in persone con AD da moderata a grave. L'effetto sul tempo sveglio dopo l'inizio del sonno era incerto a causa di imprecisione molto grave (MD -20,41 minuti, 95% CI -60,4 a 19,6; 1 studio, n = 30). Potrebbe esserci poco o nessun effetto sul numero di risvegli notturni (MD -3,71, 95% CI -8,2 a 0,8; 1 studio, n = 30) o sul tempo di sonno durante il giorno (MD 5,12 minuti, 95% CI -28,2 a 38,4). Non sono stati segnalati effetti avversi gravi del trazodone. Il piccolo (n = 74) studio di fase 2 che investiga il ramelteon 8 mg è stato segnalato solo in forma di sintesi sul sito web dello sponsor. Abbiamo considerato la certezza delle evidenze come bassa. Non c'era evidenza di alcun effetto importante del ramelteon su alcun risultato del sonno notturno. Non c'erano effetti avversi gravi. Abbiamo trovato evidenza di moderata certezza che un antagonista dell'orexina assunto per quattro settimane da persone con AD da lieve a moderata probabilmente aumenta il TNST (MD 28,2 minuti, 95% CI 11,1 a 45,3; 1 studio, n = 274) e diminuisce il tempo sveglio dopo l'inizio del sonno (MD -15,7 minuti, 95% CI -28,1 a -3,3: 1 studio, n = 274) ma ha poco o nessun effetto sul numero di risvegli (MD 0,0, 95% CI -0,5 a 0,5; 1 studio, n = 274). Potrebbe essere associato a un piccolo aumento dell'efficienza del sonno (MD 4,26%, 95% CI 1,26 a 7,26; 2 studi, n = 312), non ha un effetto chiaro sulla latenza del sonno (MD -12,1 minuti, 95% CI -25,9 a 1,7; 1 studio, n = 274), e potrebbe avere poco o nessun effetto sulla durata media dei periodi di sonno (MD -2,42 minuti, 95% CI -5,53 a 0,7; 1 studio, n = 38). Gli eventi avversi probabilmente non erano più comuni tra i partecipanti che assumevano antagonisti dell'orexina rispetto a quelli che assumevano placebo (RR 1,29, 95% CI 0,83 a 1,99; 2 studi, n = 323). CONCLUSIONI DEGLI AUTORI: Abbiamo scoperto una marcata mancanza di evidenze per guidare le decisioni sul trattamento farmacologico dei problemi di sonno nella demenza. In particolare, non abbiamo trovato RCT di molti farmaci ampiamente prescritti, inclusi gli ipnotici benzodiazepine e non-benzodiazepine, sebbene vi sia considerevole incertezza sul bilancio dei benefici e dei rischi per questi trattamenti comuni. Non abbiamo trovato evidenze di effetti benefici della melatonina (fino a 10 mg) o di un agonista del recettore della melatonina. C'era evidenza di alcuni effetti benefici sui risultati del sonno dal trazodone e dagli antagonisti dell'orexina e nessuna evidenza di effetti dannosi in questi piccoli studi, sebbene siano necessari studi più ampi in una gamma più ampia di partecipanti per permettere di raggiungere conclusioni più definitive. La valutazione sistematica degli effetti avversi negli studi futuri è essenziale.