Farmacoterapias para alteraciones del sueño en la demencia.

ANTECEDENTES: Los trastornos del sueño, incluyendo reducción del tiempo de sueño nocturno, fragmentación del sueño, deambulación nocturna y somnolencia diurna, son problemas clínicos comunes en la demencia y se asocian con angustia significativa del cuidador, aumento de los costes sanitarios e institucionalización. Aunque se recomiendan las intervenciones sin fármacos como enfoque de primera línea para manejar estos problemas, a menudo se busca y se utiliza el tratamiento farmacológico. Sin embargo, existe una incertidumbre significativa sobre la eficacia y los efectos adversos de los distintos fármacos hipnóticos en esta población clínicamente vulnerable. OBJETIVOS: Evaluar los efectos, incluyendo los efectos adversos comunes, de cualquier tratamiento farmacológico frente a placebo para los trastornos del sueño en personas con demencia. MÉTODOS DE BÚSQUEDA: Buscamos en ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Mejora Cognitiva, el 19 de febrero de 2020, utilizando los términos: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity, y sundowning. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Incluimos ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban un fármaco con placebo y que tenían como objetivo principal mejorar el sueño en personas con demencia que presentaban un trastorno del sueño identificado al inicio del estudio. RECOPILACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS: Dos autores de la revisión extrajeron independientemente datos sobre el diseño del estudio, riesgo de sesgo y resultados. Utilizamos la diferencia de medias (DM) o el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) como medidas del efecto del tratamiento, y cuando fue posible, sintetizamos los resultados utilizando un modelo de efectos fijos. Los resultados clave a incluir en nuestras tablas de resumen se eligieron con la ayuda de un panel de cuidadores. Utilizamos métodos GRADE para calificar la certeza de la evidencia. RESULTADOS PRINCIPALES: Encontramos nueve ECA elegibles que investigaban: melatonina (5 estudios, n = 222, cinco estudios, pero solo dos proporcionaron datos sobre nuestros resultados primarios de sueño adecuados para metaanálisis), el antidepresivo sedante trazodona (1 estudio, n = 30), el agonista de receptores de melatonina ramelteon (1 estudio, n = 74, sin publicación revisada por pares), y los antagonistas de orexina suvorexant y lemborexant (2 estudios, n = 323). Los participantes en el estudio de trazodona y la mayoría de los participantes en los estudios de melatonina tenían demencia moderada a grave debida a la enfermedad de Alzheimer (EA); los del estudio de ramelteon y los estudios de antagonistas de orexina tenían EA leve a moderada. Los participantes presentaban una variedad de problemas comunes del sueño al inicio del estudio. Los resultados primarios del sueño se midieron mediante actimetría o polisomnografía. En un estudio, el tratamiento con melatonina se combinó con fototerapia. Solo cuatro estudios evaluaron sistemáticamente los efectos adversos. En general, consideramos que los estudios tenían un riesgo bajo o incierto de sesgo. Encontramos evidencia de baja certeza de que dosis de melatonina de hasta 10 mg pueden tener poco o ningún efecto en ningún resultado importante del sueño durante ocho a diez semanas en personas con EA y trastornos del sueño. Pudimos sintetizar datos para dos de nuestros resultados primarios del sueño: tiempo total de sueño nocturno (TTSN) (DM 10,68 minutos, IC 95% -16,22 a 37,59; 2 estudios, n = 184), y la proporción de sueño diurno a nocturno (DM -0,13, IC 95% -0,29 a 0,03; 2 estudios; n = 184). A partir de estudios individuales, no encontramos evidencia de efecto de la melatonina en la eficiencia del sueño, tiempo despierto después del inicio del sueño, número de despertares nocturnos o duración media de los episodios de sueño. No se reportaron efectos adversos graves de la melatonina. Encontramos evidencia de baja certeza de que trazodona 50 mg durante dos semanas puede mejorar TTSN (DM 42,46 minutos, IC 95% 0,9 a 84,0; 1 estudio, n = 30) y eficiencia del sueño (DM 8,53%, IC 95% 1,9 a 15,1; 1 estudio, n = 30) en personas con EA moderada a grave. El efecto sobre el tiempo despierto después del inicio del sueño fue incierto debido a imprecisión muy grave (DM -20,41 minutos, IC 95% -60,4 a 19,6; 1 estudio, n = 30). Puede haber poco o ningún efecto en el número de despertares nocturnos (DM -3,71, IC 95% -8,2 a 0,8; 1 estudio, n = 30) o tiempo dormido durante el día (DM 5,12 minutos, IC 95% -28,2 a 38,4). No se reportaron efectos adversos graves de trazodona. El pequeño ensayo de fase 2 (n = 74) que investigaba ramelteon 8 mg se reportó solo en forma resumida en el sitio web del patrocinador. Consideramos que la certeza de la evidencia era baja. No había evidencia de ningún efecto importante de ramelteon en ninguno de los resultados nocturnos del sueño. No hubo efectos adversos graves. Encontramos evidencia de certeza moderada de que un antagonista de orexina tomado durante cuatro semanas por personas con EA leve a moderada probablemente aumenta TTSN (DM 28,2 minutos, IC 95% 11,1 a 45,3; 1 estudio, n = 274) y disminuye el tiempo despierto después del inicio del sueño (DM -15,7 minutos, IC 95% -28,1 a -3,3: 1 estudio, n = 274) pero tiene poco o ningún efecto en el número de despertares (DM 0,0, IC 95% -0,5 a 0,5; 1 estudio, n = 274). Puede asociarse con un pequeño aumento en la eficiencia del sueño (DM 4,26%, IC 95% 1,26 a 7,26; 2 estudios, n = 312), no tiene un efecto claro en la latencia del sueño (DM -12,1 minutos, IC 95% -25,9 a 1,7; 1 estudio, n = 274), y puede tener poco o ningún efecto en la duración media de los episodios de sueño (DM -2,42 minutos, IC 95% -5,53 a 0,7; 1 estudio, n = 38). Los eventos adversos probablemente no fueron más comunes entre los participantes que tomaban antagonistas de orexina que entre los que tomaban placebo (RR 1,29, IC 95% 0,83 a 1,99; 2 estudios, n = 323). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: Descubrimos una falta clara de evidencia para guiar decisiones sobre el tratamiento farmacológico de los problemas del sueño en la demencia. En particular, no encontramos ECA de muchos fármacos ampliamente prescritos, incluyendo hipnóticos benzodiazepínicos y no benzodiazepínicos, aunque existe una considerable incertidumbre sobre el balance de beneficios y riesgos de estos tratamientos comunes. No encontramos evidencia de efectos beneficiosos de la melatonina (hasta 10 mg) o un agonista del receptor de melatonina. Hubo evidencia de algunos efectos beneficiosos en los resultados del sueño de trazodona y antagonistas de orexina y sin evidencia de efectos nocivos en estos ensayos pequeños, aunque se necesitan ensayos más grandes en un rango más amplio de participantes para permitir conclusiones más definitivas. La evaluación sistemática de los efectos adversos en futuros ensayos es esencial.