Farmacotherapieën voor slaapstoornissen bij dementie.

ACHTERGROND: Slaapstoornissen, waaronder verminderde nachtelijke slaaptijd, slaapfragmentatie, nachtelijk zwerven en overmatige slaperigheid overdag, zijn veelvoorkomende klinische problemen bij dementie en gaan gepaard met aanzienlijk lijden van verzorgers, verhoogde zorgkosten en opname in instellingen. Hoewel niet-medicamenteuze interventies worden aanbevolen als eerste keus voor het aanpakken van deze problemen, wordt medicamenteuze behandeling vaak gezocht en gebruikt. Er is echter aanzienlijke onzekerheid over de werkzaamheid en bijwerkingen van verschillende slaapverwekkende middelen in deze klinisch kwetsbare populatie. DOELSTELLINGEN: Het beoordelen van de effecten, inclusief veelvoorkomende bijwerkingen, van enige medicamenteuze behandeling versus placebo voor slaapstoornissen bij mensen met dementie. ZOEKSTRATEGIE: We zochten ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), het Specialized Register van de Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, op 19 februari 2020, met behulp van de termen: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity, en sundowning. SELECTIECRITERIA: We includeerden gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die een medicament met placebo vergeleken en die als primair doel het verbeteren van slaap bij mensen met dementie met een geïdentificeerde slaapstoornis bij aanvang hadden. GEGEVENSVERZAMELING EN ANALYSE: Twee beoordelaars extraheerden onafhankelijk van elkaar gegevens over studieontwerp, risico op vertekening en resultaten. We gebruikten het gemiddelde verschil (MD) of risicoverhouding (RR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) als maten voor het behandelingseffect, en synthesiseerden waar mogelijk resultaten met behulp van een fixed-effect model. Belangrijke uitkomsten die in onze samenvattingstabellen moesten worden opgenomen, werden geselecteerd met hulp van een paneel van verzorgers. We gebruikten GRADE-methoden om de zekerheid van het bewijs in te schatten. BELANGRIJKSTE RESULTATEN: We vonden negen in aanmerking komende RCT's die onderzochten: melatonine (5 onderzoeken, n = 222, vijf onderzoeken, maar slechts twee leverden gegevens op van onze primaire slaapuitkomsten die geschikt waren voor meta-analyse), het sedatieve antidepressivum trazodone (1 onderzoek, n = 30), de melatonineereceptoragonist ramelteon (1 onderzoek, n = 74, geen peer-reviewed publicatie), en de orexineantagonisten suvorexant en lemborexant (2 onderzoeken, n = 323). Deelnemers in het trazodone-onderzoek en de meeste deelnemers in de melatonine-onderzoeken hadden matig tot ernstige dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer (AD); degenen in het ramelteon-onderzoek en de orexineantagonist-onderzoeken hadden milde tot matig ernstige AD. Deelnemers hadden bij aanvang verschillende veelvoorkomende slaapproblemen. Primaire slaapuitkomsten werden gemeten met behulp van actigrafen of polysomnografie. In één onderzoek werd melatoninebehandeling gecombineerd met lichttherapie. Slechts vier onderzoeken beoordeelden systematisch bijwerkingen. Over het algemeen beschouwden we de onderzoeken als een laag of onduidelijk risico op vertekening. We vonden bewijs van lage zekerheid dat melatoninedoses tot 10 mg gedurende acht tot tien weken weinig of geen effect kunnen hebben op enige belangrijke slaapuitkomst bij mensen met AD en slaapstoornissen. We konden gegevens synthetiseren voor twee van onze primaire slaapuitkomsten: totale nachtelijke slaaptijd (TNST) (MD 10,68 minuten, 95% BI -16,22 tot 37,59; 2 onderzoeken, n = 184), en de verhouding van dagslaap tot nachtelijke slaap (MD -0,13, 95% BI -0,29 tot 0,03; 2 onderzoeken; n = 184). In enkele onderzoeken vonden we geen bewijs van een effect van melatonine op slaapduurefficiëntie, wakkerlijdtijd na inslapen, aantal nachtelijke ontwakingen of gemiddelde duur van slaapepisodes. Er werden geen ernstige bijwerkingen van melatonine gerapporteerd. We vonden bewijs van lage zekerheid dat trazodone 50 mg gedurende twee weken de TNST kan verbeteren (MD 42,46 minuten, 95% BI 0,9 tot 84,0; 1 onderzoek, n = 30), en slaapduurefficiëntie (MD 8,53%, 95% BI 1,9 tot 15,1; 1 onderzoek, n = 30) bij mensen met matig tot ernstig AD. Het effect op wakkerlijdtijd na inslapen was onzeker vanwege zeer ernstige imprecisie (MD -20,41 minuten, 95% BI -60,4 tot 19,6; 1 onderzoek, n = 30). Er kan weinig of geen effect zijn op het aantal nachtelijke ontwakingen (MD -3,71, 95% BI -8,2 tot 0,8; 1 onderzoek, n = 30) of tijd slapen overdag (MD 5,12 minuten, 95% BI -28,2 tot 38,4). Er werden geen ernstige bijwerkingen van trazodone gerapporteerd. Het kleine (n = 74) fase 2-onderzoek naar ramelteon 8 mg werd alleen in samenvattingsvorm op de website van de fabrikant gerapporteerd. We beschouwden de zekerheid van het bewijs als laag. Er was geen bewijs van enig belangrijk effect van ramelteon op enige nachtelijke slaapuitkomsten. Er waren geen ernstige bijwerkingen. We vonden bewijs van matige zekerheid dat een orexineantagonist gedurende vier weken door mensen met milde tot matig ernstige AD waarschijnlijk de TNST verhoogt (MD 28,2 minuten, 95% BI 11,1 tot 45,3; 1 onderzoek, n = 274) en wakkerlijdtijd na inslapen verlaagt (MD -15,7 minuten, 95% BI -28,1 tot -3,3: 1 onderzoek, n = 274) maar weinig of geen effect heeft op aantal ontwakingen (MD 0,0, 95% BI -0,5 tot 0,5; 1 onderzoek, n = 274). Dit kan gepaard gaan met een kleine toename van slaapduurefficiëntie (MD 4,26%, 95% BI 1,26 tot 7,26; 2 onderzoeken, n = 312), heeft geen duidelijk effect op inslaapwachttijd (MD -12,1 minuten, 95% BI -25,9 tot 1,7; 1 onderzoek, n = 274), en kan weinig of geen effect hebben op de gemiddelde duur van slaapepisodes (MD -2,42 minuten, 95% BI -5,53 tot 0,7; 1 onderzoek, n = 38). Bijwerkingen waren waarschijnlijk niet vaker voorkomen bij deelnemers die orexineantagonisten gebruikten dan bij degenen die placebo gebruikten (RR 1,29, 95% BI 0,83 tot 1,99; 2 onderzoeken, n = 323). CONCLUSIES VAN DE AUTEURS: We ontdekten een duidelijk gebrek aan bewijs om beslissingen over medicamenteuze behandeling van slaapproblemen bij dementie te begeleiden. Met name vonden we geen RCT's van veel veelvoorgeschreven medicamenten, waaronder benzodiazepine- en non-benzodiazepine-slaapverwekkende middelen, hoewel er aanzienlijke onzekerheid bestaat over de balans tussen voordelen en risico's van deze veelgebruikte behandelingen. We vonden geen bewijs voor gunstige effecten van melatonine (tot 10 mg) of een melatonineereceptoragonist. Er was bewijs van enige gunstige effecten op slaapuitkomsten van trazodone en orexineantagonisten en geen bewijs van schadelijke effecten in deze kleine onderzoeken, hoewel grotere onderzoeken bij een breder scala aan deelnemers nodig zijn om meer definitieve conclusies te kunnen trekken. Systematische beoordeling van bijwerkingen in toekomstige onderzoeken is essentieel.