PPP1CB-bezogenes Noonan-Syndrom mit Loose Anagen Hair: Eine systematische Überprüfung.

Hintergrund: PPP1CB-assoziiertes Noonan-Syndrom-ähnliche Störung mit lockerer Anagenphase Typ 2 (NSLH2; OMIM #617506) ist eine seltene RASopathie, die durch pathogene Varianten in PPP1CB verursacht wird, das die katalytische Beta-Untereinheit der Proteinphosphatase 1 (PP1C) kodiert. Seit seiner ersten Beschreibung im Jahr 2016 wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten berichtet, sodass das vollständige phänotypische Spektrum und die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen weitgehend undefiniert bleiben. Ziele: Um die klinischen, molekularen und funktionellen Merkmale von NSLH2 systematisch zu überprüfen, definieren wir sein phänotypisches Spektrum, untersuchen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen und fassen aktuelle Erkenntnisse zum therapeutischen Management zusammen. Methoden: Eine systematische Literatursuche wurde von 2016 bis 2026 in PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science und Google Scholar durchgeführt und durch Suchen in Orphanet, OMIM und ClinVar ergänzt. Studien, die Patienten mit pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Varianten in PPP1CB berichteten, wurden eingeschlossen. Patientendaten auf individueller Ebene wurden extrahiert und deskriptiv analysiert. Zusätzlich berichten wir über einen neuen Patienten, der an unserer Institution identifiziert wurde. Ergebnisse: Dreißig Patienten aus 14 Publikationen wurden eingeschlossen und trugen neun verschiedene PPP1CB-Varianten. Die am häufigsten identifizierte Variante war p.Pro49Arg (n = 17, 56,7%), gefolgt von p.Met182Lys (n = 4, 13,3%) und p.Glu183Ala (n = 3, 10,0%). Die Mehrheit der Varianten entstand de novo (n = 26, 86,7%). Ektodermale Anomalien, hauptsächlich langsam wachsendes und strukturell abnormales Haar, das mit lockerer Anagenphase vereinbar ist, waren bei 79,3% der Patienten vorhanden. Angeborene Herzfehler wurden bei 75,9% identifiziert, wobei Pulmonalstenose und Vorhofseptumdefekt die häufigsten Läsionen darstellten. Kleinwuchs wurde in 69,2% der Fälle dokumentiert, und neurodevelopmentale Verzögerung – einschließlich motorischer und Sprachverzögerung – betraf die Mehrheit der Patienten (72,4–84,6%). Strukturelle Gehirnanomalia wurden bei 35,7% festgestellt. Faziale dysmorphe Merkmale waren universell. Makrozephalie war bei 58,6% der Fälle vorhanden, Intellektuelle Behinderung wurde bei 26,9% berichtet und Epilepsie bei 6,7%. Drei familiale Fälle mit vererbter p.Met182Lys-Übertragung von einer betroffenen Mutter auf drei Kinder werden beschrieben, was den größten gemeldeten familialen Cluster darstellt. Schlussfolgerungen: NSLH2 ist eine klinisch erkennbare RASopathie mit einem konsistenten Kernphänotyp, der lockere Anagenphase, angeborene Herzfehler, Kleinwuchs, Makrozephalie und neurodevelopmentale Verzögerung umfasst. Die Variante p.Pro49Arg macht die Mehrheit der gemeldeten Fälle aus und scheint mit einer breiten phänotypischen Expression verbunden zu sein. Größere Kohorten und funktionelle Studien sind erforderlich, um Genotyp-Phänotyp-Korrelationen vollständig abzugrenzen und therapeutische Strategien zu leiten.