PPP1CB-Gerelateerd Noonan-Syndroom met los Anagenhaar: Een Systematisch Overzicht.

Achtergrond: PPP1CB-gerelateerd Noonan-syndroom-achtig syndroom met los anageen haar type 2 (NSLH2; OMIM #617506) is een zeldzame RASopathie veroorzaakt door pathogene varianten in PPP1CB, dat codeert voor de katalytische betasubeenheid van proteïnefosfatase 1 (PP1C). Sinds de eerste beschrijving in 2016 zijn slechts een beperkt aantal patiënten gerapporteerd, waardoor het volledige fenotypische spectrum en genotype-fenotype-correlaties grotendeels onbepaald blijven. Doelstellingen: Om de klinische, moleculaire en functionele kenmerken van NSLH2 systematisch te beoordelen, definiëren wij het fenotypische spectrum, onderzoeken wij genotype-fenotype-correlaties en vatten wij het huidige bewijs over therapeutisch beheer samen. Methoden: Een systematische literatuursearch werd uitgevoerd in PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science en Google Scholar, aangevuld met zoekopdrachten in Orphanet, OMIM en ClinVar, van 2016 tot 2026. Onderzoeken met patiënten met pathogene of waarschijnlijk pathogene varianten in PPP1CB werden opgenomen. Gegevens op patiëntniveau werden geëxtraheerd en beschrijvend geanalyseerd. Daarnaast rapporteren wij een nieuwe patiënt die in onze instelling is geïdentificeerd. Resultaten: Dertig patiënten uit 14 publicaties werden opgenomen, met negen verschillende PPP1CB-varianten. De meest frequent geïdentificeerde variant was p.Pro49Arg (n = 17, 56,7%), gevolgd door p.Met182Lys (n = 4, 13,3%) en p.Glu183Ala (n = 3, 10,0%). Het merendeel van de varianten ontstond de novo (n = 26, 86,7%). Ectodermale afwijkingen, voornamelijk langzaam groeiend en structureel abnormaal haar consistent met los anageen haar, waren aanwezig bij 79,3% van de patiënten. Aangeboren hartafwijkingen werden geïdentificeerd bij 75,9%, met pulmonalisstenosie en atriumseptumatresia als de meest voorkomende laesies. Korte gestalte werd gedocumenteerd bij 69,2% van de gevallen, en neuronale ontwikkelingsachterstand—omvattend motor- en taalvertragingen—trof het merendeel van de patiënten (72,4-84,6%). Hersenstructuurafwijkingen werden gedetecteerd bij 35,7%. Gezichtsdysmorfologische kenmerken waren universeel. Macrocefalie was aanwezig bij 58,6% van de gevallen, verstandelijke beperking werd gerapporteerd bij 26,9%, en epilepsie bij 6,7%. Drie familiale gevallen met erfelijke p.Met182Lys-transmissie van een aangedane moeder op drie kinderen worden beschreven, wat het grootste gerapporteerde familiale cluster vertegenwoordigt. Conclusies: NSLH2 is een klinisch herkenbare RASopathie met een consistent kernfenotype bestaande uit los anageen haar, aangeboren hartafwijkingen, korte gestalte, macrocefalie en neuronale ontwikkelingsachterstand. De p.Pro49Arg-variant maakt het merendeel van de gerapporteerde gevallen uit en lijkt geassocieerd te zijn met een breed fenotypische expressie. Grotere cohorten en functionele studies zijn nodig om genotype-fenotype-correlaties volledig uit te werken en therapeutische strategieën te bepalen.