Síndrome de Noonan relacionado con PPP1CB con anágenos sueltos: una revisión sistemática.

Antecedentes : El trastorno de tipo síndrome de Noonan relacionado con PPP1CB con cabello anágeno suelto tipo 2 (NSLH2; OMIM #617506) es una RASopatía rara causada por variantes patogénicas en PPP1CB, que codifica la subunidad beta catalítica de la fosfatasa de proteína 1 (PP1C). Desde su primera descripción en 2016, solo se ha reportado un número limitado de pacientes, dejando el espectro fenotípico completo y las correlaciones genotipo-fenotipo en gran medida indefinidas. Objetivos : Para revisar sistemáticamente las características clínicas, moleculares y funcionales de NSLH2, definimos su espectro fenotípico, exploramos correlaciones genotipo-fenotipo y resumimos la evidencia actual sobre el manejo terapéutico. Métodos : Se realizó una búsqueda sistemática de literatura en PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science y Google Scholar, complementada por búsquedas en Orphanet, OMIM y ClinVar, de 2016 a 2026. Se incluyeron estudios que reportaban pacientes con variantes patogénicas o probablemente patogénicas en PPP1CB. Se extrajeron y analizaron datos a nivel de paciente individual de manera descriptiva. Además, reportamos un paciente novel identificado en nuestra institución. Resultados : Se incluyeron treinta pacientes de 14 publicaciones, portadores de nueve variantes PPP1CB distintas. La variante más frecuentemente identificada fue p.Pro49Arg (n = 17, 56,7%), seguida de p.Met182Lys (n = 4, 13,3%) y p.Glu183Ala (n = 3, 10,0%). La mayoría de variantes surgieron de novo (n = 26, 86,7%). Las anomalías ectodérmicas, predominantemente cabello de crecimiento lento y estructuralmente anormal consistente con cabello anágeno suelto, estuvieron presentes en el 79,3% de los pacientes. Los defectos cardíacos congénitos se identificaron en el 75,9%, con estenosis pulmonar y defecto del tabique auricular representando las lesiones más comunes. La baja estatura se documentó en el 69,2% de los casos, y el retraso del neurodesarrollo —que abarca retraso motor y del lenguaje— afectó a la mayoría de pacientes (72,4-84,6%). Se detectaron anomalías estructurales cerebrales en el 35,7%. Los rasgos dismórficos faciales fueron universales. La macrocefalia estuvo presente en el 58,6% de los casos, la discapacidad intelectual se reportó en el 26,9% y la epilepsia en el 6,7%. Se describen tres casos familiares con transmisión hereditaria de p.Met182Lys de una madre afectada a tres hijos, representando el mayor conglomerado familiar reportado. Conclusiones : NSLH2 es una RASopatía clínicamente reconocible con un fenotipo central consistente que comprende cabello anágeno suelto, defectos cardíacos congénitos, baja estatura, macrocefalia y retraso del neurodesarrollo. La variante p.Pro49Arg representa la mayoría de casos reportados y parece estar asociada con una expresión fenotípica amplia. Se necesitan cohortes más grandes y estudios funcionales para delinear completamente las correlaciones genotipo-fenotipo y guiar estrategias terapéuticas.