Sindrome di Noonan correlata a PPP1CB con anagen telogen: una revisione sistematica.

Background : La sindrome simil-Noonan correlata a PPP1CB con loose anagen hair di tipo 2 (NSLH2; OMIM #617506) è una rara RASopatia causata da varianti patogene in PPP1CB, che codifica per la subunità beta catalitica della proteina fosfatasi 1 (PP1C). Dalla sua prima descrizione nel 2016, è stato segnalato solo un numero limitato di pazienti, lasciando lo spettro fenotipico completo e le correlazioni genotipo-fenotipo largamente indefiniti. Objectives : Per rivedere sistematicamente le caratteristiche cliniche, molecolari e funzionali di NSLH2, definiamo il suo spettro fenotipico, esploriamo le correlazioni genotipo-fenotipo e riassumiamo le evidenze attuali sulla gestione terapeutica. Methods : È stata condotta una ricerca sistematica della letteratura attraverso PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science e Google Scholar, integrata da ricerche di Orphanet, OMIM e ClinVar, dal 2016 al 2026. Sono stati inclusi studi che segnalano pazienti con varianti patogene o probabilmente patogene in PPP1CB. Sono stati estratti e analizzati dati a livello del singolo paziente in modo descrittivo. Inoltre, segnaliamo un nuovo paziente identificato presso la nostra istituzione. Results : Trenta pazienti provenienti da 14 pubblicazioni sono stati inclusi, con nove varianti PPP1CB distinte. La variante più frequentemente identificata era p.Pro49Arg (n = 17, 56,7%), seguita da p.Met182Lys (n = 4, 13,3%) e p.Glu183Ala (n = 3, 10,0%). La maggior parte delle varianti è sorta de novo (n = 26, 86,7%). Le anomalie ectodermiche, predominantemente capelli che crescono lentamente e strutturalmente anomali coerenti con loose anagen hair, erano presenti nel 79,3% dei pazienti. I difetti cardiaci congeniti sono stati identificati nel 75,9%, con stenosi polmonare e difetto del setto atriale che rappresentano le lesioni più comuni. La bassa statura è stata documentata nel 69,2% dei casi, e il ritardo dello sviluppo neurologico, che comprende il ritardo motorio e del linguaggio, ha colpito la maggior parte dei pazienti (72,4-84,6%). Le anomalie strutturali cerebrali sono state rilevate nel 35,7%. Le caratteristiche dismorfiche facciali erano universali. La macrocefalia era presente nel 58,6% dei casi, la disabilità intellettiva è stata segnalata nel 26,9% e l'epilessia nel 6,7%. Sono descritti tre casi familiari con trasmissione ereditata di p.Met182Lys da una madre affetta a tre figli, rappresentando il più grande cluster familiare segnalato. Conclusions : NSLH2 è una RASopatia clinicamente riconoscibile con un fenotipo core coerente che comprende loose anagen hair, difetti cardiaci congeniti, bassa statura, macrocefalia e ritardo dello sviluppo neurologico. La variante p.Pro49Arg rappresenta la maggior parte dei casi segnalati e sembra essere associata a un'ampia espressione fenotipica. Sono necessarie coorti più grandi e studi funzionali per delineare completamente le correlazioni genotipo-fenotipo e guidare le strategie terapeutiche.