Quali farmaci per il sonno funzionano meglio e sono più sicuri?

Ampi confronti tra farmaci per l'insonnia rilevano che diverse classi migliorano il sonno più del placebo, ma non tutti comportano gli stessi rischi. Gli antagonisti dei recettori dell'orexina (farmaci come lemborexant, daridorexant e suvorexant) tendono a ottenere un buon equilibrio tra effetto e tollerabilità, mentre le benzodiazepine e i farmaci Z (zolpidem, zopiclone) funzionano ma presentano un tasso più elevato di effetti collaterali e abbandoni, soprattutto con l'uso continuato. La melatonina, in questi studi combinati, mostra un effetto minore negli adulti in generale.

Quello che i più grandi confronti hanno trovato

Una grande analisi di rete raggruppata di 170 studi e quasi 48.000 persone (revisione sistematica, 2022) ha confrontato 36 diversi trattamenti dell'insonnia sia per l'uso a breve termine che a lungo termine. Per il trattamento a breve termine, le benzodiazepine, la doxilamina, l'eszopiclone, il lemborexant, il seltorexant, lo zolpidem e lo zopiclone hanno tutti superato il placebo nelle valutazioni della qualità del sonno. Lo zopiclone e lo zolpidem, tuttavia, hanno causato più persone a interrompere il trattamento a causa degli effetti collaterali rispetto al placebo, e lo zopiclone ha causato più interruzioni rispetto all'eszopiclone, al daridorexant o al suvorexant. Per il trattamento a più lungo termine, l'eszopiclone e il lemborexant sono stati i due farmaci dimostrati essere più efficaci del placebo, anche se lo studio ha notato che l'eszopiclone potrebbe causare effetti collaterali sostanziali e che i dati di sicurezza sul lemborexant non erano conclusivi a sufficienza per risolvere la questione in entrambi i casi. La doxepina, il seltorexant e lo zaleplon sono stati descritti come ben tollerati, ma le prove su quanto bene hanno funzionato erano troppo limitate per trarre conclusioni ferme.

Una seconda meta-analisi di rete di 153 studi e oltre 46.000 partecipanti (revisione sistematica, 2023) ha raggiunto un quadro largamente simile: i farmaci non-benzodiazepine, alcuni antidepressivi (come la doxepina), e gli antagonisti dei recettori dell'orexina (inclusi suvorexant e lemborexant) hanno migliorato il tempo totale di sonno, con doxepina, almorexant, suvorexant e lemborexant che si sono distinti per avere un ragionevole equilibrio tra effetto e tollerabilità. Una terza revisione di 69 studi e oltre 17.000 persone (revisione sistematica, 2023) ha classificato gli antagonisti dei recettori dell'orexina come i migliori in diverse misure del sonno, davanti agli Z-drug, con lemborexant e daridorexant specificamente dimostrati per superare il placebo mantenendo una buona tollerabilità. Questa revisione ha anche notato che gli effetti collaterali a lungo termine di tutte le classi di farmaci studiati rimangono poco chiari.

Una quarta meta-analisi di rete (revisione sistematica, 2022), che copriva 111 trial e quasi 26.000 persone, ha ordinato sette categorie di farmaci per fascia d'età e ha rilevato che gli antagonisti dei recettori dell'orexina funzionavano sia nell'uso a breve termine che a lungo termine, negli adulti e negli anziani, mentre le benzodiazepine aiutavano il mantenimento del sonno ma comportavano effetti collaterali sufficientemente gravi da indurre gli autori a suggerire di ridurne l'uso, in particolare negli anziani. La melatonina, in questa analisi, aveva poco effetto negli adulti ma un effetto leggermente maggiore negli anziani.

Cosa cambia per le donne oltre la mezza età e gli anziani

Una revisione sistematica focalizzata specificamente sui farmaci Z nelle persone oltre i 65 anni (revisione sistematica, 2022), 18 studi) ha rilevato che nei trial brevi, questi farmaci funzionavano all'incirca altrettanto bene o meglio del placebo o di altri trattamenti, con una buona sicurezza a breve termine. Ma negli studi osservazionali più lunghi, l'uso di farmaci Z ha aumentato significativamente il rischio di cadute e fratture rispetto a nessun trattamento o farmaci di tipo melatonina. Gli autori della revisione descrivono questo rischio di cadute e fratture come il motivo principale per riconsiderare l'uso a lungo termine negli anziani, notando anche che la base complessiva di evidenze era scarsa.

Una revisione separata di alternative alle benzodiazepine e ai farmaci Z nelle persone oltre i 65 anni (revisione sistematica, 2020), basandosi su 24 studi) non ha trovato alcun chiaro beneficio del sonno dalla melatonina, paroxetina, difenidramina, tiagabina o valeriana in questo gruppo di età. La ramelteon ha leggermente migliorato il tempo necessario per addormentarsi. La doxepina ha fornito un miglioramento duraturo del sonno con un profilo di effetti collaterali simile al placebo, e uno studio singolo sulla suvorexant ha mostrato un miglioramento del mantenimento del sonno con soli effetti collaterali lievi. Gli autori della revisione descrivono questi tre — suvorexant, doxepina e possibilmente ramelteon — come le opzioni più promettenti in questo gruppo di età, sottolineando che le prove nel complesso erano limitate. Le domande specifiche sulle donne anziane e la sicurezza a lungo termine sono esplorate ulteriormente su i sonniferi sono sicuri per le donne anziane.

Per le persone con demenza nello specifico, una revisione Cochrane di nove trial (revisione sistematica, 2020) ha trovato prove di bassa certezza che la melatonina (fino alle dosi testate) aveva poco o nessun effetto sul sonno nella malattia di Alzheimer, mentre la trazodone ha mostrato un certo miglioramento nel tempo totale di sonno e nell'efficienza del sonno in uno studio piccolo di persone con Alzheimer da moderato a grave. I dati sugli antagonisti dell'orexina nella demenza erano limitati a due trial e non hanno permesso conclusioni forti in entrambi i sensi.

Dove si inseriscono le opzioni non farmacologiche e le sostanze più delicate

Un trial comparativo piccolo (trial controllato, 2000), 75 partecipanti) ha trovato che l'estratto di radice di valeriana ha funzionato circa quanto bene quanto la benzodiazzepinaossazepam per la qualità del sonno nell'arco di quattro settimane, con un profilo di effetti collaterali più favorevole, anche se gli autori hanno chiesto un trial più ampio per confermarlo. Un trial più vecchio (trial controllato, 1995) ha trovato che gli approcci non farmacologici — igiene del sonno, esercizio fisico, e in particolare la fototerapia — hanno portato un miglioramento misurabile in persone con insonnia di lunga data che non avevano usato sonniferi di recente. Questi percorsi non farmacologici sono coperti in più dettaglio su quali trattamenti non farmacologici funzionano meglio per l'insonnia e che cosa comporta effettivamente la CBT per l'insonnia. Uno studio osservazionale tedesco che ha seguito 64 persone attraverso uno schema farmacologico graduale (studio di coorte, 2025) ha trovato che iniziare con opzioni più miti come l-triptofano o melatonina era sufficiente per una quota significativa di pazienti, con altri che avevano bisogno di passare ad antidepressivi, antagonisti dell'orexina o terapie di combinazione nel corso dei mesi. Un sondaggio italiano di cure primarie di 748 persone di oltre 50 anni (studio di coorte, 2022) ha trovato insonnia in poco più della metà dei pazienti, frequentemente trattata con benzodiazzepineterapie, farmaci Z, antidepressivi o melatonina a rilascio prolungato, spesso insieme all'ansia, alla depressione o a condizioni cardiovascolari — un promemoria che i problemi del sonno in questo gruppo di età raramente arrivano da soli, un collegamento esplorato su il trattamento dell'insonnia aiuta se ho anche ansia o depressione.

Un trial piccolo (trial controllato, 2020), 62 partecipanti) ha testato una tecnica di stimolazione cerebrale non farmacologica (stimolazione con corrente alternata transcranica) contro una versione fittizia e ha trovato tassi di risposta più elevati nel gruppo attivo senza eventi avversi segnalati, anche se questo rimane un trial singolo.

Ciò che rimane sconosciuto

In queste revisioni, gli autori ripetutamente segnalano che gli effetti collaterali a lungo termine — oltre pochi mesi — sono scarsamente studiati per la maggior parte delle classi di farmaci, inclusi i più nuovi antagonisti dell'orexina. I dati di sicurezza su lemborexant sono stati specificamente descritti come inconcludenti nella revisione più grande. Le prove su doxepina, seltorexant, zaleplon e valeriana sono descritte come troppo scarse per conclusioni ferme, nonostante segnali precoci promettenti. Il rischio di dipendenza a lungo termine con i farmaci Z non è stato ben studiato nemmeno. Per un quadro più completo di ciò che è considerato per un uso continuativo, piuttosto che a breve termine, vedere qual è il miglior farmaco per l'insonnia a lungo termine, e la collezione più ampia su Sonno, energia e cervello.