Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence.

BACKGROUND: I risultati pubblicati sul rischio di cancro al seno associato a diversi tipi di terapia ormonale menopausale (MHT) sono incoerenti, con informazioni limitate sugli effetti a lungo termine. Riuniamo le prove epidemiologiche, pubblicate e non pubblicate, su queste associazioni e riesaminiamo le prove randomizzate pertinenti. METHODS: Le analisi principali hanno utilizzato dati dei partecipanti individuali da tutti gli studi prospettici idonei che avevano cercato informazioni sul tipo e sulla tempistica dell'uso di MHT; le analisi principali riguardano individui con informazioni complete su questo. Gli studi sono stati identificati cercando molte fonti formali e informali regolarmente dal 1° gennaio 1992 al 1° gennaio 2018. Gli utenti attuali sono stati inclusi fino a 5 anni (media 1·4 anni) dopo l'ultimo uso di MHT segnalato. La regressione logistica ha prodotto rapporti di rischio aggiustati (RR) confrontando particolari gruppi di utenti di MHT rispetto ai non utilizzatori. FINDINGS: Durante il follow-up prospettico, 108 647 donne postmenopausali hanno sviluppato cancro al seno all'età media di 65 anni (DS 7); 55 575 (51%) avevano usato MHT. Tra le donne con informazioni complete, la durata media di MHT era di 10 anni (DS 6) negli utenti attuali e di 7 anni (DS 6) nei precedenti utenti, e l'età media era di 50 anni (DS 5) alla menopausa e di 50 anni (DS 6) all'inizio di MHT. Ogni tipo di MHT, tranne gli estrogeni vaginali, era associato a rischi di cancro al seno in eccesso, che aumentavano costantemente con la durata d'uso e erano maggiori per i preparati estrogeno-progestinico rispetto ai soli estrogeni. Tra gli utenti attuali, questi rischi in eccesso erano definiti anche durante gli anni 1-4 (RR estrogeno-progestinico 1·60, IC 95% 1·52-1·69; RR solo estrogeno 1·17, 1·10-1·26), ed erano il doppio durante gli anni 5-14 (RR estrogeno-progestinico 2·08, 2·02-2·15; RR solo estrogeno 1·33, 1·28-1·37). I rischi estrogeno-progestinico durante gli anni 5-14 erano maggiori con l'uso quotidiano di progestinico rispetto a un uso meno frequente (RR 2·30, 2·21-2·40 vs 1·93, 1·84-2·01; eterogeneità p<0·0001). Per un dato preparato, gli RR durante gli anni 5-14 di uso attuale erano molto più grandi per i tumori con recettori per gli estrogeni positivi rispetto ai tumori con recettori per gli estrogeni negativi, erano simili per le donne che iniziavano MHT all'età di 40-44, 45-49, 50-54 e 55-59 anni, e erano attenuati dall'inizio dopo i 60 anni o dall'adiposità (con poco rischio da MHT solo estrogeno nelle donne obese). Dopo aver smesso MHT, alcuni rischi in eccesso hanno persistito per più di 10 anni; la sua entità dipendeva dalla durata dell'uso precedente, con poco eccesso a seguito di meno di 1 anno di uso di MHT. INTERPRETATION: Se queste associazioni sono in gran parte causali, allora per le donne di peso medio nei paesi sviluppati, 5 anni di MHT, a partire dall'età di 50 anni, aumenterebbero l'incidenza di cancro al seno all'età di 50-69 anni di circa uno ogni 50 utilizzatori di preparati con estrogeno più progestinico giornaliero; uno ogni 70 utilizzatori di preparati con estrogeno più progestinico intermittente; e uno ogni 200 utilizzatori di preparati solo estrogeno. Gli eccessi corrispondenti da 10 anni di MHT sarebbero circa il doppio. FUNDING: Cancer Research UK and the Medical Research Council.