Effecten van lagedosis norethinderonacetaat plus ethinylestradiol (0,5 mg/2,5 microgram) bij vrouwen met postmenopauzale symptomen: bijgewerkte analyse van drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

ACHTERGROND: Op basis van de mogelijke risico's van hormonale therapie na de menopauze (HT) die door de Women's Health Initiative zijn vastgesteld, bevelen richtlijnen voor HT nu aan om de laagste werkzame dosis te gebruiken en de behandeling zo kort mogelijk voort te zetten, consistent met de individuele behandelingsdoelen. De huidige (2003) richtlijnen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) bevelen aan dat klinische beoordelingen van HT vrouwen met vaker en intenser voorkomende vasomotore symptomen omvatten dan eerder onderzocht. Deze analyse is daarom uitgevoerd om de werkzaamheid van een laag-gedoseerde combinatie van norethindroonacetaat en ethinylestradiol (NA/EE) verder te beoordelen, die eerder in dosisbereik-onderzoeken is beoordeeld, terwijl aan conservatieve FDA-criteria voor proefopzet en analyse wordt voldaan. DOELSTELLINGEN: Het doel van deze post-hoc-analyse en overzicht was om gegevens te presenteren over de werkzaamheid en verdraagbaarheid van een laag-gedoseerde combinatie NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram in de behandeling van symptomen na de menopauze, op basis van gegevens uit eerder gepubliceerde onderzoeken naar NA/EE. Daarnaast worden de effecten van laag-gedoseerde NA/EE op bot en endometrium kort besproken. METHODEN: Gegevens van 3 eerder gepubliceerde gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken werden geanalyseerd aan de hand van huidige FDA-richtlijnen voor de beoordeling van HT bij vrouwen na de menopauze. Onderzoeken 1 en 2 beoordeelden de werkzaamheid van NA/EE in verschillende doses, inclusief 0,5 mg/2,5 microgram, bij het verlichten van vasomotore symptomen (opvliegers [HF]) over respectievelijk 16 en 12 weken, met behulp van zelfrapportage van symtooomfrequentie en -intensiteit (scores: 0=geen; 1=mild; 2=matig; en 3=ernstig) in dagelijkse dagboeken. Onderzoek 3 beoordeelde de effecten van NA/EE in verschillende doses, inclusief 0,5 mg/2,5 microgram, op bot en endometrium, met behulp van kwantitatieve computertomografie van de lumbale wervelkolom op 12 en 24 maanden en endometriumbiopten op 6, 12, 18 en 24 maanden van de behandeling. In alle 3 onderzoeken werd vrouwen gevraagd vaginaal bloedverlies en vlekken in dagboeken op te schrijven. Eventuele bijwerkingen werden geregistreerd in dagboeken en/of bij kliniekbezoeken. Lichamelijke en gynecologische onderzoeken en standaard klinische laboratoriumtests werden in alle 3 onderzoeken bij aanvang en bij passende vervolgbezoeken uitgevoerd. RESULTATEN: Onderzoeken 1, 2 en 3 hebben respectievelijk 219, 266 en 1265 vrouwen ingeschreven. Over het geheel genomen waren in onderzoeken 1 en 2 91% van de vrouwen wit, was de gemiddelde leeftijd ongeveer 52 jaar, en was de gemiddelde tijd sinds de laatste menstruatie ongeveer 24 maanden. In onderzoek 1 was NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram geassocieerd met significante afnames ten opzichte van de uitgangssituatie in de gemiddelde wekelijkse totale HF-frequentie van week 4 (63,6%) tot week 16 (73,7%) (alles, P<0,05). In onderzoek 2 werd de frequentie van matige of ernstige opvliegers met 61,1% verlaagd in week 4 (P<0,05) en met 82,2% in week 12 (P<0,001) met NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram, en was de gemiddelde intensiteitsscore significant lager dan die met placebo in weken 8 en 12 (beide, P=0,001). In onderzoek 3 bedroegen de cumulatieve amenorroea-percentages ongeveer 90% in de NA/EE 0,5-mg/2,5-microgram- en placebogroepen op 12 maanden. De botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom werd op 24 maanden gehandhaafd met NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram, maar was significant afgenomen ten opzichte van de uitgangssituatie, met 7,4%, in de placebogroep (P<0,001). Endometriële hyperplasie werd niet waargenomen in de groep die NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram over 24 maanden ontving. De verdraagbaarheid van NA/EE was vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerkingen met NA/EE waren hoofdpijn (15,2%), buikpijn (10,2%) en borstpijn (9,0%). CONCLUSIES: De resultaten van deze post-hoc-analyse en het overzicht van 3 eerder gepubliceerde onderzoeken suggereren dat NA/EE 0,5 mg/2,5 microgram geassocieerd was met verminderde frequentie en intensiteit van vasomotore symptomen. Deze dosis van NA/EE was ook geassocieerd met handhaving van BMD over 24 maanden, een significant positief effect op BMD vergeleken met placebo. Laag-gedoseerde NA/EE was ook geassocieerd met cumulatieve amenorroea-percentages die vergelijkbaar waren met die van placebo en was niet geassocieerd met endometriële hyperplasie. Deze dosis werd goed verdragen, met bijwerkingspercentages over het algemeen vergelijkbaar met die van placebo.