Proteomic manifestations of genetic defects in autosomal recessive congenital ichthyosis.

Talrijke genetische aandoeningen geven aanleiding tot een schubbenachtig huidfenotype als gevolg van verstoorde barrièrefunctie. Dit onderzoek bestudeert de mate waarin de afwijking van normaal van ichthyosis corneocyten op het huidoppervlak afhangt van het onderliggende defect, beoordeeld aan de hand van proteomische profilering. Analyse van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis voortvloeiend uit defecten in de genen PNPLA1, SDR9C7 en TGM1 toonde aan dat profielen van PNPLA1-monsters de grootste mate van afwijking van normale epidermis vertoonden, SDR9C7-monsters bijna even afwijkend waren, en TGM1 het minst afwijkend. Hoewel de profielen onderscheidend waren, elk met een reeks veranderde eiwitniveaus, vertoonden zij veranderingen in 20 eiwitten die gemeenschappelijk waren, waarvan 15 consistent op hogere en 5 op lagere niveaus werden uitgedrukt. Afwijking van het normale profiel werd onderzocht op drie verschillende anatomische locaties (onderarm, voorhoofd, been). In overeenstemming met het feit dat het normale eiwitprofiel op deze locaties verschilde, toonde vergelijking van profielen van getroffen personen aan dat de mate van verandering in profiel locatieafhankelijk was. Deze resultaten suggereren dat proteomische profilering een kwantitatieve maat kan geven voor afwijking van de normale toestand van de epidermis. Verdere ontwikkeling kan helpen de gevolgen van de genetische defecten te karakteriseren, met inbegrip van verstoring van signaleringstransductiepaden, en visuele beoordeling van behandeling aan te vullen. SIGNIFICANTIE: ARCI zijn zeldzame verhoorningsstoornissen veroorzaakt door mutaties in ten minste 14 verschillende genen die leiden tot verstoorde stofwisseling en organisatie van samenstellende biomoleculen van verhoornde enveloppen. De fenotypische manifestaties van de aandoening variëren tussen individuen met dezelfde en ook verschillende genetische defecten en zelfs op verschillende anatomische locaties binnen hetzelfde individu. De huidige studie onderzoekt de proteomische verstoringen op drie anatomische locaties bij patiënten met mutaties in drie verschillende genen. Onze bevindingen vormen een basis voor het ophelderen van genotype-tot-proteoomrelaties voor ARCI, waarvan verder onderzoek kan helpen de onderliggende transductiepaden af te bakenen en nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te identificeren.