Korte- en lange-termijneffecten van tibolone bij postmenopauzale vrouwen.

ACHTERGROND: Tibolone is een synthetisch steroid dat wordt gebruikt voor de behandeling van klimakterische verschijnselen, op basis van kortetermijngegevens die de werkzaamheid suggereren. We hebben het evenwicht tussen de voordelen en risico's van tibolone overwogen. DOELSTELLINGEN: Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van tibolone voor de behandeling van postmenopauzale en perimenopausale vrouwen. ZOEKTECHNIEKEN: In oktober 2015 hebben we het Gynaecology and Fertility Group (CGF) Specialised Register, het Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase en PsycINFO (van alle tijden), de Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) en clinicaltrials.gov doorzocht. We hebben de referentielijsten in de gevonden artikelen gecontroleerd. SELECTIECRITERIA: We includeerden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs) waarin tibolone werd vergeleken met placebo, oestrogenen en/of gecombineerde hormonale therapie (HT) bij postmenopauzale en perimenopausale vrouwen. GEGEVENSVERZAMELING EN ANALYSE: We gebruikten standaardmethodologische procedures van The Cochrane Collaboration. Primaire uitkomsten waren vasomotore symptomen, onvoorzien vaginaal bloedverlies en bijwerkingen op lange termijn. We evalueerden veiligheidsuitslaggen en bloedverlies in onderzoeken met vrouwen met of zonder klimakterische verschijnselen. BELANGRIJKSTE RESULTATEN: We includeerden 46 RCTs (19.976 vrouwen). De meeste RCTs evalueerden tibolone voor de behandeling van klimakterische vasomotore symptomen. Sommige hadden andere doelstellingen, zoals beoordeling van bloedingspatronen, endometriale veiligheid, botgezondheid, seksualiteit en veiligheid bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker. Twee includeerden vrouwen met uterusleiomyoom of lupus erythematosus. Tibolone versus placebo Vasomotore symptomen Tibolone was effectiever dan placebo (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,99, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -1,10 tot -0,89; zeven RCTs; 1657 vrouwen; matig-kwaliteitsevidencie), maar het verwijderen van onderzoeken met hoog risico op attrition bias verzwakte dit effect (SMD -0,61, 95% BI -0,73 tot -0,49; odds ratio (OR) 0,33, 85% BI 0,27 tot 0,41). Dit suggereert dat als 67% van de vrouwen die placebo gebruiken vasomotore symptomen ervaren, tussen 35% en 45% van de vrouwen die tibolone gebruiken dit zullen doen. Onvoorzien bloedverlies Tibolone was geassocieerd met een groter risico op bloedverlies (OR 2,79, 95% BI 2,10 tot 3,70; negen RCTs; 7814 vrouwen; I 2 = 43%; matig-kwaliteitsevidencie). Dit suggereert dat als 18% van de vrouwen die placebo gebruiken onvoorzien bloedverlies ervaren, tussen 31% en 44% van de vrouwen die tibolone gebruiken dit zullen doen. Bijwerkingen op lange termijn De meeste onderzoeken met gegevens over deze uitkomsten hadden een vervolgperiode van twee tot drie jaar (bereik drie maanden tot drie jaar). Borstkanker We vonden geen aanwijzingen voor verschillen tussen groepen bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van borstkanker (OR 0,52, 95% BI 0,21 tot 1,25; vier RCTs; 5500 vrouwen; I 2 = 17%; zeer lage-kwaliteitsevidencie). Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker was tibolone geassocieerd met verhoogd risico (OR 1,5, 95% BI 1,21 tot 1,85; twee RCTs; 3165 vrouwen; matig-kwaliteitsevidencie). Cerebrovasculaire ereignissen We vonden geen sluitend bewijs voor verschillen tussen groepen in cerebrovasculaire ereignissen (OR 1,74, 95% BI 0,99 tot 3,04; vier RCTs; 7930 vrouwen; I 2 = 0%; zeer lage-kwaliteitsevidencie). We verkregen de meeste gegevens uit één RCT (n = 4506) van osteoporotische vrouwen in de leeftijd van 60 tot 85 jaar, die voortijdig werd stopgezet vanwege verhoogd risico op beroerte. Andere uitkomsten Het bewijs voor andere uitkomsten was van lage of zeer lage kwaliteit, zonder duidelijk aanwijzingen voor verschillen tussen de groepen. De effectschatting waren als volgt: • Endometriumkanker: OR 2,04, 95% BI 0,79 tot 5,24; negen RCTs; 8504 vrouwen; I 2 = 0%. • Cardiovasculaire ereignissen: OR 1,38, 95% BI 0,84 tot 2,27; vier RCTs; 8401 vrouwen; I 2 = 0%. • Veneuze trombo-embolische ereignissen: OR 0,85, 95% BI 0,37 tot 1,97; 9176 vrouwen; I 2 = 0%. • Sterfte door welke oorzaak ook: OR 1,06, 95% BI 0,79 tot 1,41; vier RCTs; 8242 vrouwen; I 2 = 0%. Tibolone versus gecombineerde HT Vasomotore symptomen Gecombineerde HT was effectiever dan tibolone (SMD 0,17, 95% BI 0,06 tot 0,28; OR 1,36, 95% BI 1,11 tot 1,66; negen onderzoeken; 1336 vrouwen; matig-kwaliteitsevidencie). Dit resultaat was robuust in een gevoeligheidsanalyse die onderzoeken met hoog risico op attrition bias uitsloot, wat een iets groter nadeel van tibolone suggereert (SMD 0,25, 95% BI 0,09 tot 0,41; OR 1,57, 95% BI 1,18 tot 2,10). Dit suggereert dat als 7% van de vrouwen die gecombineerde HT gebruiken vasomotore symptomen ervaren, tussen 8% en 14% van de vrouwen die tibolone gebruiken dit zullen doen. Onvoorzien bloedverlies Tibolone was geassocieerd met een lager bloedverlies (OR 0,32, 95% BI 0,24 tot 0,41; 16 RCTs; 6438 vrouwen; I 2 = 72%; matig-kwaliteitsevidencie). Dit suggereert dat als 47% van de vrouwen die gecombineerde HT gebruiken onvoorzien bloedverlies ervaren, tussen 18% en 27% van de vrouwen die tibolone gebruiken dit zullen doen. Bijwerkingen op lange termijn De meeste onderzoeken met gegevens over deze uitkomsten hadden een vervolgperiode van twee tot drie jaar (bereik drie maanden tot drie jaar). Het bewijs was van zeer lage kwaliteit, zonder duidelijk aanwijzingen voor verschillen tussen de groepen. De effectschatting waren als volgt: • Endometriumkanker: OR 1,47, 95% BI 0,23 tot 9,33; vijf RCTs; 3689 vrouwen; I 2 = 0%. • Borstkanker: OR 1,69, 95% BI 0,78 tot 3,67; vijf RCTs; 4835 vrouwen; I 2 = 0%. • Veneuze trombo-embolische ereignissen: OR 0,44, 95% BI 0,09 tot 2,14; vier RCTs; 4529 vrouwen; I 2 = 0%. • Cardiovasculaire ereignissen: OR 0,63, 95% BI 0,24 tot 1,66; twee RCTs; 3794 vrouwen; I 2 = 0%. • Cerebrovasculaire ereignissen: OR 0,76, 95% BI 0,16 tot 3,66; vier RCTs; 4562 vrouwen; I 2 = 0%. • Sterfte door welke oorzaak ook: slechts één gebeurtenis gerapporteerd (twee RCTs; 970 vrouwen). CONCLUSIES VAN DE AUTEURS: Matig-kwaliteitsevidencie suggereert dat tibolone effectiever is dan placebo maar minder effectief dan HT bij het verminderen van klimakterische vasomotore symptomen, en dat tibolone geassocieerd is met een hoger percentage onvoorzien bloedverlies dan placebo maar met een lager percentage dan HT. In vergelijking met placebo verhoogt tibolone de terugkerende borstkankerrisico's bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker, en kan het het beroertrisico verhogen bij vrouwen ouder dan 60 jaar. Er is geen bewijs dat tibolone het risico op andere bijwerkingen op lange termijn verhoogt, of dat het verschilt van HT met betrekking tot langtermijnveiligheid. Veel van het bewijs was van lage of zeer lage kwaliteit. Beperkingen waren onder meer hoog risico op bias en onnauwkeurigheid. De meeste onderzoeken werden gefinancierd door farmaceutische bedrijven of hebben hun financieringsbron niet openbaar gemaakt.