Lo stop improvviso degli estrogeni può scatenare la depressione?

Per la maggior parte delle donne, no. Ma per un gruppo specifico — quello delle donne con un precedente episodio di depressione legato a variazioni ormonali — l'interruzione brusca dell'estradiolo è stata dimostrata, in uno studio controllato, portare alla ricomparsa dei sintomi depressivi nel giro di poche settimane. L'effetto non è stato osservato nelle donne senza questa anamnesi.

Quello che le prove dirette mostrano

Solo uno studio in questo archivio ha testato la domanda esattamente come posta: l'interruzione dell'estradiolo causa depressione, e in chi? Uno studio del National Institutes of Health (studio controllato, 2015) ha reclutato due gruppi di donne in postmenopausa — 26 con un precedente episodio di depressione perimenopausa che aveva precedentemente risposto alla terapia ormonale, e 30 donne abbinate per età senza anamnesi di depressione. A tutte è stato inizialmente somministrato estradiolo in open-label per tre settimane; nessuna ha riferito sintomi depressivi durante questa fase. Sono state quindi randomizzate, in doppio cieco, a continuare l'estradiolo o passare al placebo per altre tre settimane.

Il risultato è stato netto ma limitato. Le donne con una anamnesi positiva di depressione perimenopausa che sono passate al placebo hanno avuto un aumento significativo dei sintomi depressivi, misurato su due scale di valutazione standard, con punteggi approssimativamente triplicati rispetto a coloro che hanno continuato l'estradiolo. Le donne senza anamnesi di depressione sono rimaste asintomatiche sia che continuassero l'estradiolo sia che passassero al placebo. La gravità delle vampate di calore e i livelli di estradiolo nel sangue erano simili in entrambi i gruppi durante la fase di placebo, fatto che gli autori hanno utilizzato per sostenere che il cambiamento dell'umore non era semplicemente spiegato dal ritorno dei sintomi fisici della menopausa o dalla quantità di estradiolo nel sangue — qualcosa legato al calo stesso, nelle donne suscettibili, sembrava scatenare l'episodio.

Questo è un risultato specifico e importante, ma si applica a un gruppo definito: donne già note per essere sensibili al cambiamento ormonale in questo modo. Lo studio non ci dice cosa succede all'umore quando una donna senza questa anamnesi interrompe l'estrogeno.

Quello che gli altri studi aggiungono — e non aggiungono

La maggior parte degli altri trial in questo archivio non era affatto progettata per rispondere a questa domanda. Hanno testato varie combinazioni di estradiolo e progestinici per alleviare vampate di calore, sudorazione e secchezza vaginale, e alcuni hanno registrato l'umore o il 'disturbo dell'umore' come uno sintomo tra molti, senza applicare una vera scala di depressione o un disegno di interruzione. Uno studio polacco (sperimentazione controllata, 2001) ha riscontrato che l'inizio della terapia ormonale ha ridotto la sindrome climaterica e i sintomi di depressione associati nel corso di tre e sei mesi, e un confronto danese tra due regimi di estradiolo-progestinico (trial controllato, 2000) ha riferito che i 'disturbi dell'umore', presenti nella maggioranza delle donne al baseline, sono diventati meno comuni dopo sei cicli di trattamento. Questi supportano l'idea che l'estrogeno può migliorare l'umore in alcune donne mentre lo stanno assumendo, ma non dicono nulla su cosa accade quando si interrompe.

Uno studio di interruzione più vecchio (trial controllato, 1983) ha seguito donne per 42 mesi e ha trovato un 'rimbalzo' dose-dipendente nei sintomi climaterici dopo l'interruzione del trattamento ormonale, sebbene questo sia stato misurato utilizzando l'indice di Kupperman, un punteggio generale dei sintomi, non una misura specifica per la depressione, quindi non può essere letto come evidenza per la depressione in particolare. Un altro piccolo trial (studio controllato, 1999) ha riscontrato che le donne in postmenopausa senza precedenti vampate di calore non le hanno sviluppate dopo l'interruzione brusca dell'estradiolo, il che parla di sintomi vasomotori piuttosto che dell'umore, ma è un promemoria che l'interruzione brusca non produce automaticamente un rimbalzo dei sintomi in ogni donna o per ogni sintomo.

I trial rimanenti nell'archivio (revisione sistematica, 2004, trial controllato, 2011, trial controllato, 2002, sperimentazione controllata, 2001, trial controllato, 2002, prova controllata, 1996) sono studi di efficacia e tollerabilità di diverse formulazioni e dosi di estrogeni per vampate di calore e controllo del sanguinamento. Sono utili per altre domande — comprese quelle trattate su quali sono i benefici della terapia con estradiolo transdermico — ma nessuno di loro ha testato la depressione o l'interruzione, quindi non possono essere utilizzati per rispondere a questa.

Chi sembra essere a rischio e chi no

Lo schema complessivo di questo archivio è ristretto ma abbastanza chiaro: le donne che hanno sperimentato una ricaduta depressiva dopo l'interruzione dell'estradiolo avevano tutte un episodio depressivo precedente che era apparso intorno a una transizione ormonale e aveva risposto al trattamento ormonale prima. Le donne senza tale anamnesi, nello stesso studio, non sono diventate depresse quando l'estradiolo è stato interrotto, anche se i loro livelli ormonali sono cambiati nello stesso modo. Questo si allinea con il pattern più ampio discusso su come le oscillazioni del livello degli ormoni influenzano l'umore nella perimenopausa, dove il cambiamento e la sensibilità al cambiamento, piuttosto che il livello assoluto dell'ormone, sembrano importare di più.

Nessuno degli studi qui esaminati ha indagato perché alcune donne sono sensibili all'interruzione e altre no, quindi l'archivio non può dire cosa distingua qualcuno in anticipo, oltre ad aver avuto un episodio simile prima.

Ciò che rimane sconosciuto

Questo archivio non contiene prove su ciò che accade con un'interruzione più graduale e progressiva piuttosto che un cambio improvviso, né su whether l'effetto di interruzione si applica alle donne che interrompono la terapia ormonale dopo averla usata per anni anziché settimane. Non contiene nulla sul fatto che il tipo di estrogeno o la via di somministrazione modifichino il rischio di un episodio dell'umore correlato all'interruzione. Inoltre non affronta come tale episodio dovrebbe essere riconosciuto o gestito, che è trattato separatamente su quali sono le linee guida del trattamento per la depressione in menopausa. Il contesto più ampio sulla terapia ormonale durante gli anni perimenopausa è riunito nel archivio della menopausa e degli ormoni.